第 27回 基礎から学ぶ薬剤師塾 Q&A
初心者向けシリーズ①循環器系の基礎と心不全治療薬

アンケートによる質問

京都府立医科大学　上田和正先生

Q1．夏場には脱水の状況に陥る方が多いと思いますが、心不全患者における脱水は、どのように影響がありますでしょうか？（前負荷の減少、あるいは過剰な減少）

A．一般的には慢性心不全患者では脱水よりも、水分の摂りすぎによって前負荷が高くなりすぎて呼吸困難などの症状が起こりやすいため、溢水に注意を払っていると思います。だから心不全患者さんは1日水分摂取量を1日1.0Lとか1.5L/日などのような水分制限されることがあります。その溢水による前負荷に伴う諸症状を改善するためにループ利尿薬が投与されますが、これにより脱水になることはよくありますね。だからループ利尿薬が投与されている患者さん（RAS阻害薬やNSAIDsの併用患者であれば特に）にはシックデイ対策を強化する必要があります。脱水になれば、心拍出量が低下し、腎血流が低下し、GFRが低下すれば腎機能が低下して急性腎障害AKIをきたしてしまうためです。心腎連関と言われ、心機能が低下すれば腎機能が低下し、腎機能が低下すれば心機能も低下しますので、心不全患者、特にループ利尿薬やサムスカ^Ⓡが投与されている患者さんでは脱水を起こさないように、こまめな水分の摂取が推奨されます。起床時、運動後、風呂上がりなど特に脱水になりやすい時を含め、一定時間おきにこまめに水分を摂取していただくことで、脱水や溢水を防ぐためです。

　腎機能があまり悪くない患者さんに夏場に高齢者にバラシクロビルが投与された場合には発汗による脱水によって急性腎障害にならないよう「飲水励行」をしますが、ループ利尿薬が投与された心不全患者には飲水励行ではなく、限られた水分摂取量をこまめに摂取していただく指導が重要になると思います。

Q2．ARNIの好ましい導入時期はありますでしょうか？

A．現在の慢性心不全の薬物療法で決め手となるFantastic Fourの導入順は、心不全に有効性が示された順、つまりACE阻害薬またはARB→β遮断薬の漸増→ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRA)→SGLT2阻害薬の順、この間にRAS阻害薬をARNIに変更というようになっていると思います。どの順番に投与すれば有効性が高いかというRCTは行われていませんが、専門家の書いた総説では、一番効果の高いSGLT2阻害薬が最後、RAS阻害や特にβ遮断薬は漸増する必要があるのでFantastic Fourが完成するのに数カ月から半年かかってしまうという問題がありますので、心保護作用としては最強のSGLT2阻害薬も最初から投与した方がいいという考えもあります。また講演で紹介したスライドでは心臓突然死を防ぐ作用のあるβ遮断薬やARNIは早めの投与が望ましいとも思います。ARNIは添付文書上では「ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る」となっていますが、ARNIも「RAS阻害薬を投与後に変更して」、という面倒な手順を踏まずに、個人的には「高血圧」の適応症を利用して早めに投与した方がいいのではないかと思っています。

淀川キリスト教病院　小田怜先生

Q3．SGLT2阻害薬についてお願いします。当初血糖降下薬として出た時には、CCr30以下で効果を失うということだったと記憶していますが、ピュアな心不全のみの適応で（糖尿なしで）高齢者や腎機能低下例で、SGLT2阻害薬を使用した時に、ケトアシドーシスやフレイル、尿路感染のリスクも同様のリスクと考えるべきでしょうか？

A．SGLT2阻害薬の薬理作用が近位尿細管に存在するSGLT2に作用することから、発売当初は腎機能が低下するとSGLT2阻害薬は効かないだろうと思われていましたが、DAPA-CKD試験では開始時の腎機能がeGFR25~75mL/min/1.73m²でアルブミン尿（+）で開始されており、ステージ4（eGFR<30）のCKD患者における各評価項目に対するダパグリフロジンの効果をステージ2／3（30≦eGFR＜90）のCKD患者と比較すると、いずれも有意差はなかった（交互作用のP値は主要評価項目：0.22、複合腎エンドポイント：0.13、複合心エンドポイント：0.63、全死亡：0.95）ことから、現在はSGLT2阻害薬はステージ4でも有効でリスクも増加はしないというように考えが変わっています。

　非DM心不全ではインスリン分泌能がありますので、よほどのことがない限りケトアシドーシスの心配はありません。尿路感染はもともと有意な副作用になっておらず、活動度の低いフレイルではむしろ性器感染症のリスクが高くなりますし、筋肉量が減ってサルコペニアにある可能性が高くなりますので、フレイルの患者ではSGLT2阻害薬の投与は推奨されないでしょう。

老健玉川すばる　廣瀬里美子先生

Q4．SGLT2阻害薬やARNIは良い薬とよくわかりましたが高額なため、老健では使いにくい。適応量よりも少ない量で使う例など先生がご存知でしたら教えて下さいますでしょうか。もともと高齢者は体重も少ないので。体重当たりの換算というのができるといいのですが。呼吸苦などで苦しんでいます。体重当たりの薬用量でのスタディがあれば、使えるかなと思いまして、質問しました。高齢者といえど毎日良い状態で過ごしていただきたくてお聞きしました。もしそういうスタディが見つかったら先生からも発信お願いいたします。

A．SGLT2阻害薬やARNIの心不全の用量は一定に決まっておりますので、低用量で効果があるかどうかについては試験が行われておりませんのでわかりかねます。それから老健施設の患者さんすべてにSGLT2阻害薬やARNIを投与すべきではない思います。単に「呼吸苦で苦しんでいる」のであれば、Fantastic Fourの投与よりも前に、ループ利尿薬（±サムスカ）で肺うっ血を楽にしてあげるべきでしょう。Fantastic Fourの老健患者への投与は医学・薬学よりも社会的な問題を考慮する必要があると思います。もしもこれらを投与するのであれば、ご本人、ご家族が強く延命を望んでいるかどうか、治療によって社会復帰が可能になるかなどの問題を考え合わせる必要があると考えます。

日本調剤　中島鉄博先生

Q5．Paragonではバルサルタンとの比較で、ARBはHFpEFに有意差はないですが予後改善傾向はあり、仮にARNIがプラセボとの比較だったならpEFにも有効だったのではと思いましたがどうでしょうか。

A．HFpEFを対象としてARNI とバルサルタンを比較したRCTのPARAGON-HF試験ではRR 0.87(95%CI  0.75-1.01)と惜しくも有意にはなりませんでした。ARNIの試験はすべてRAS阻害薬との比較試験が行われており、プラセボとのRCTはありません。仮にプラセボとの比較試験であれば、有意になっていたかもしれませんが、これを言ってしまうと「たら、れば」の話になりますし、サブ解析で有効性が認められたが主要アウトカムでは惜しくも有意ではなかったなどの場合、ガイドラインなどで「有効性がある」とは言えませんしメーカーもそのような宣伝はできません。ただし、「PARAGON-HF試験ではARNIは結構善戦したな」という評価をする医師は少なからずいると思います。

甲府城南病院　木下薫先生

Q6．療養病床の寝たきり胃管挿入患者にもSGLT2阻害薬が低用量で使用されていますが、副作用の面から中心の問い合わせをすべきでしょうか？

A．「副作用の面から中心の問い合わせ」という意味が分かりかねますが、「副作用の面から中止の問い合わせ」ということであれば、寝たきり患者では性器感染症のリスクが高いですし、サルコペニアのリスクも高くなりますので、まずは「療養病床の寝たきり胃管挿入患者にもSGLT2阻害薬を投与すべきかどうか」についてご家族や医師の考えをお聞きしたいところです。Q4の回答とも関わってきますね。

　
この他にも「ベクルリー」に関する質問がアンケートでありましたが、私自身、この薬についてよく知らない薬ですし今回のテーマではないため、回答は控えさせていただきます。