2015年11月

 12日目です。連載はまだまだ続きますが最後の鉄則となりました。腎機能評価は大切と言ってきましたが、安全域の広い薬物ではCCrを用いてもGFRを用いても大きな問題はありません。問題は抗がん薬や低血糖を起こしやすい薬物、抗凝固薬・抗血小板薬などの超ハイリスク薬、あるいは通常の薬物でも腎機能が低下するとハイリスク薬になってしまうような尿中排泄率の高い薬物(バンコマイシン、ピルシカイニドプレガバリン、H2遮断薬など)の投与設計時には腎機能の正確な見積もりが必要になります。

 よく私の作成した腎機能別投与一覧表で「セフェム系やペニシリン系の用量が腎機能が低下しても多めの投与量になっていますが大丈夫ですか?」という質問を受けますが、これらの薬物は安全性が高く、怖いのはアレルギー性副作用です。また急性疾患なので、早期の効果を期待したいこと、短期間しか投与されないこと、一般的になどを考慮したうえで定めた容量であり、あくまで目安として利用してください。これのみが正解というものではありません。


 

【 鉄則10】

上記の記載は腎機能低下患者にハイリスク薬を投与するとき、あるいは腎機能低下に伴いハイリスク薬になる薬を投与するときに考慮すべきものである。安全性の高い薬物では患者の腎機能にCCrenzを用いても大きな問題はない。

  セフェム系やペニシリン系の抗菌薬、あるいはフェキソフェナジンなど安全性の高い薬物は多くあります。このような薬物では腎機能低下患者で血中濃度が上昇する薬物であっても、腎機能としてeGFRを用いてもCCrを用いてもどちらでも構いません。腎機能が悪くなれば確実に血清Cr値は上昇し、eGFRもCCrもゼロに収束するため、腎機能の見積もりミスも少なくなります。

  しかし経口抗凝固薬であるダビガトランや抗がん薬のカルボプラチン、TS-1などでは厳密な投与設計が必要ですので、できる限り上記の鉄則を守ってください。また高齢のフレイル症例が日和見感染症に罹患した場合、1回目の抗菌薬治療が失敗すれば二の矢が継げないことになってしまいます。特に尿中排泄率90%と高いバンコマイシンの投与設計は腎機能低下に伴い難しくなります。このような時にも腎機能を正確に見積もるよう気を付けましょう。

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「今日はここまで、それではまた次回お楽しみに!」

 11日目です。いよいよシスタチンCの登場です。腎機能を推算するために汎用される血清Cr値の測定費用は安価なものの、腎機能の影響だけでなく筋肉量の影響を受けるという致命的な欠点がありました。シスタチンCは小児から高齢者まで簡便にGFRを予測することができます。ただし3か月に1回の測定しか保険適応になっていないなど様々な問題点もありますが、筋肉量の少ない患者の腎機能予測をしたいが、蓄尿は大変という場合には一番頼りになる腎機能マーカーになると思われます。そして軽度~中等度腎障害では血清Cr値はすぐには上がってくれません。このような時にも頼りになる腎機能マーカーとも言えます。


【 鉄則9】

軽度~中等度腎機能低下症例にはシスタチンCによるeGFRcysも推奨される。

 20160113_6.jpg 栄養状態が不良の症例では血清Cr値が低いのだから少なくとも腎機能が極度に悪いということは考えられません。このように加齢に伴い若干、腎機能が低下しているかもしれないという時に有用なのがシスタチンCです。シスタチンCはhouse-keeping geneをコードしているため、炎症などの細胞外の影響を受けにくく、全身の有核細胞から一定の割合で産生されるタンパク質で、広く生体内体液に存在しています。分子量が13,250Daであり、細胞外液中のシスタチンCは全くタンパクと結合せず、すべて糸球体で濾過され、濾過後はほとんどが近位尿細管で再吸収され、アミノ酸に分解されるため、血中には戻りません。血中濃度はGFRに依存し、血清Cr値に比し、食事や筋肉量、性差、運動、年齢差の影響を受けず、軽度の腎機能の低下に反応して血清シスタチンCの濃度が上昇します1)。そのため、CrはGFRが30~40mL/min前後まで低下しないと上昇しないのに対し、GFRで60~70mL/minの早期の腎障害の進行度を判断できるのが特徴です(図9)。

  シスタチンCは保険適応の関係上、3カ月に1回しか測定できませんが、腎機能が安定している症例では、以後は血清Cr濃度変化を基に予測するなどの工夫が必要です。しかしシスタチンCの血中濃度は腎機能が低下すると頭打ちになることが分かっており、末期腎不全では腎機能を正確に反映できないため、血清Cr値が2mg/dL以上になればシスタチンCの測定意義は低くなり血清Cr値のみで腎機能を評価するのがよいでしょう。

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シスタチンCの問題点

  シスタチンCに関しては、ステロイド、シクロスポリンなどの薬剤の使用や甲状腺機能低下症で、高値に測定されることを念頭に置く必要があります。シスタチンCの測定キットは当初、メーカーによってそれぞれ異なる社内標準品を基準にしていたため、メーカー間で測定値に差が出るのが問題でした。しかし2010年以降、認証標準物質DA471/IFCCができたため、メーカー間の測定誤差がなくなってきています。CKD診療ガイド2012ではHorioら2)および小児に関してはUemuraら3)が新たに開発したシスタチンCによる新しい日本人向けGFR推算式が掲載されているので、以下に紹介します。    

                                      

日本人のGFR cys推算式(mL/min/1.73m2) 

男性:(104×シスタチンC-1.019×0.996Age)-8

女性:(104×シスタチンC-1.019×0.996Age×0.929)-8

小児:104.1/シスタチンC-7.80

体表面積補正をしないeGFRcys=eGFRcys×(体表面積/1.73) 

 

引用文献

1) Grubb AO: Cystatin C-properties and use as diagnostic marker. Adv Clin Chem 35: 63-99, 2000

2) Horio M, et al: GFR estimation using standardized serum cystatin C in Japan. Am J Kidney Dis 61: 197-203, 2013

3) Uemura O, et al: Cystatin C-based equation for estimating glomerular filtration rate in Japanese children and adolescents. Clin Exp Nephrol 18: 718-725, 2014

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「今日はここまで、それではまた次回お楽しみに!」

 いよいよ10日目になりました。今回は偽性薬剤性腎障害の話です。つまり腎機能は全く悪くなっていないのに血清Cr値が20~30%上昇してしまったということがトリメトプリムやシメチジン投与後によく見られます。当然、CCrは低下しますが、GFRは変化しません。ということはCrの尿細管分泌をこれらの薬剤が阻害したということになります。この時に得られる実測CCrはGFRに近似するため、イヌリンを投与しないでGFRを測定する方法として使えるという報告もあります。ただしこれらの薬剤によってCrの尿細管分泌を100%抑えていないとGFRとして評価できませんが・・・・。


 

【 鉄則8】

ST合剤、シメチジン、コビシスタットは尿細管におけるCrの尿細管分泌を阻害するため腎機能の悪化がなくても血清Cr値がわずかに上昇する。

  ST合剤中のトリメトプリム、シメチジンはCrのmultidrug and toxin extrusion(MATE)1およびMATE2-Kという有機カチオン/H+交換輸送体(以前は有機カチオントランスポータと言われていました)を介した尿細管分泌を競合阻害することにより、腎機能が悪化していなくても血清Cr値が軽度上昇することがあります。

  ただしトリメトプリム、シメチジンともにアレルギー性の間質性腎炎の原因薬物になる可能性があることに留意しておくこと、またST合剤は十分な輸液を行わないと遠位尿細管や集合管で結晶が析出して腎後性腎障害を起こしやすいことに留意する必要があります。最近、HIV感染症治療薬スタルピリド配合錠に含有されているコビシスタットも同様の機序で血清Cr値が軽度上昇することがあることが明らかになりました。

  このような薬剤が投与されている場合はGFR推算式やCG式によるCCrなどの予測式を用いることはできませんが蓄尿CCrではGFRに近い値が得られる可能性があり、シスタチンCを用いると何の影響もなく腎機能を正しく評価できます。

 

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「今日はここまで、それではまた次回お楽しみに!」

  9日目です。これまで血清Crが低い痩せた高齢者では腎機能を過大評価してしまうという話をしてきましたが、今回は血清Crが低いけれども痩せていない若年者(論文では50歳以下と書かれていますが、実際には60歳以下でも十分にみられます)の話です。全身熱傷などでICUに入院した患者でよくみられることですが、大量輸液や血管作動薬の投与によって腎血流が増加しGFRが高くなっているためと考えられるため、この場合には血清Cr値が低いことは素直に腎機能がよいと考えていい場合が多いのです。


 

【 鉄則7 】病院薬剤師用

 60歳以下の腎機能正常者で全身炎症(SIRS)によりICU管理下で血管作動薬・輸液の投与を受けている患者ではeGFRが150~160mL/min/1.73m2に上昇することがある。これは過大腎クリアランス(ARC)により腎機能が高くなっており、血清Cr値は0.6未満になることもあるが、腎機能推算式や0.6mg/dLを代入するラウンドアップ法を使わず実測CCrの測定による腎機能の正確な把握が望まれる。

若年の腎機能正常者で血管作動薬や輸液が投与されている全身性炎症反応症候群(SIRS)の患者(多くはICUの症例)では血清Cr値が0.3~0.5mg/dLに低下した場合、筋肉量が少ないのではなく腎機能が上昇していることがあります。60歳以下の若年者で腎障害のない感染症が引き起こすSIRSの病態下では心拍出量増加・血管拡張や腎血流増加により過大腎クリアランス(ARC: Augmented Renal Clearance)が発現し通常100mL/min/1.73m2のGFRが150~160mL/min/1.73m2に上昇し、抗菌薬の大量投与を行わないと十分な効果が得られないことがあります。この場合、eGFRや推算CCrは腎機能を過小評価するため、蓄尿による実測CCrによる腎機能の正確な把握が推奨されます1)。ましてや0.6mg/dLを代入するラウンドアップ法は行うべきではありません。ARCのリスク因子は①年齢(60歳以下)、②敗血症、③外傷・手術、④外傷性脳損傷、⑤熱傷、⑥低アルブミン血症、⑦血液がんなどが提言されています(図7)2)。

引用文献

1)Baptista JP, et al: A comparison of estimates of glomerular filtration in critically ill patients with augmented renal clearance. Crit Care 2011; 15: R139.

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「今日はここまで、それではまた次回お楽しみに!」

 8日目です。推算CCrは肥満患者の腎機能を過大評価することを鉄則4で述べましたが、今回は逆に痩せた患者ではeGFRが過大評価してしまうということについてです。これは体表面積補正eGFR(mL/min/1.73m2)でも未補正eGFR(mL/min)でも同様の傾向を示します。この場合も蓄尿して得られる実測CCrに0.715をかけてGFRとして評価することができる非常に正確に腎機能マーカーになりますが、そこまで出来ない場合、血清Cr値が0.6mg/mL未満の場合には0.6を代入すると予測性が高くなることがあり、ラウンドアップ法とよばれています。シスタチンCを測定してeGFR(mL/min)を算出するのもよい方法ですが、これについては後述します。


【 鉄則6 】

血清Cr値が0.6mg/dL未満の高齢フレイル症例の腎機能推算式の血清Cr値として0.6mg/dLを代入すると予測性が高くなることが多い。ただし自分の目で症例の体格を確認すること。まれに痩せているがフレイルではなく活動的な症例の場合、腎機能がよい可能性がある。

  GFRは推算式を用いる場合、血清Cr値をもとに算出しています。Crは同一個人では産生速度が一定で、タンパクと全く結合していないため100%糸球体濾過され、まったく再吸収されないため腎機能を反映しやすい生体内物質です。ただし尿細管からわずかに分泌されるのがやや欠点です。血清Cr値は0.6から0.9mg/dLに上昇しても正常値範囲内で腎機能を判断しにくいためeGFR(正常値100mL/min/1.73m2)で表すと90から60mL/min/1.73m2と30%も低下していることがわかるため、eGFRは腎機能を評価するのに分かりやすいですね。

  ただしCrは筋肉を作っているクレアチンの最終代謝産物であるため筋肉量が少ないとeGFRが高く推算されてしまうのが大きな欠点です。ですから長期臥床高齢者で筋肉量が少ない患者さんでは90歳なのに150mL/min/1.73m2のような正常値以上に推算されることがあります。腎機能は加齢とともに低下するためこれはあり得ません。
このような患者さん(血清Crが0.3mg/dLなどのように低値)だけでなく、筋ジストロフィーの患者さん(血清Crが0.2mg/dl以下になることもあります)ではeGFRが500~1000mL/min/1.73m2などに過大評価されますが、これは「腎機能がよい」のではなく「筋肉量が少ない」ことを表しています。

  このような症例では科学的ではありませんが、具体的な対応として臨床現場では血清Cr値が0.6mg/dL未満の症例に対して0.6を代入して推算式を使うと、腎機能の予測精度が上がると言われており、ラウンドアップ(round up)法と言います。またその他の具体的な対応としてはカルボプラチンの投与設計で推奨されているeGFRが高値に計算されていても上限を125mL/minとするキャッピング(Capping)法もあります。

  高齢長期臥床患者ではeGFRが正常値よりも高くなることがありますが20151106_5.jpg、高齢者なのに腎機能が正常より高いはずはありません。この様な症例では筋肉量が低下しているため推算式では正しく推算されません。医療従事者自身の目で患者の体格を確認しましょう。中には毎日、元気に農作業に出ているけれども痩せている高齢者もいますし、このような患者では痩せていても筋肉量は長期臥床患者と比べて多いと考えられます。このように痩せた高齢者に対し、重要な腎排泄薬物(MRSA感染症時のバンコマイシン、がん患者におけるカルボプラチンやティーエスワン、ダビガトランなど)を投与する場合には、24時間蓄尿により実測CCrを算出し、0.715倍してGFRとして評価するか、シスタチンCによってeGFRcysを算出する必要があります。

 

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「今日はここまで、それではまた次回お楽しみに!」

  7日目です。腎機能推算式はほとんどが血清Cr値(例外的にシスタチンCもありますがこれについては後述します)を用いて腎機能を推算しています。Crは筋肉を構成しているクレアチン(体内に約120g程度存在します)から筋肉で代謝されて1日約1%が老廃物であるCrが産生されています。Crは代謝されず血漿タンパクと結合しないため、100%糸球体濾過され、再吸収もされませんが、20~30%程度尿細管分泌されるため糸球体濾過量(GFR: 正常値100mL/min)よりも高く、CCrの正常値は120~130mL/minになります。

 血清Cr値は筋肉量と相関するため男性で高く、女性で低いなど筋肉量による個人差があります。またこの血清Cr値を基に推算される推算CCrやeGFRは痩せた患者では血清Cr値が低いため腎機能がよいとみなしてしまうために腎機能を過大評価し、腎排泄性薬物の過剰投与から副作用の原因になります。

 一方、蓄尿して得られる実測CCrは尿細管分泌されるため0.715をかけてGFRとして評価することができる非常に正確に腎機能マーカーになります。ただしこれは蓄尿が正確に行われていないと正確な評価ができません。蓄尿し忘れは腎機能を低く見積もられ、腎排泄型薬物が効果を示さないことが危惧されます。またシスタチンCを測定してeGFR(mL/min)を算出するのもよい方法ですが、これについては後述します。


【 鉄則5 】

高齢者のフレイルなど、腎機能予測式では正確な評価ができない症例には24時間畜尿による実測CCrenz×0.715によりGFRとして評価すると正確な腎機能が得られる。畜尿CCrは畜尿忘れがないよう「畜尿忘れがあれば必ず伝えてください。正直に言ってくれないと薬が効かなくなる恐れがあります」と指導する。

  CG式による推算CCrもeGFRも血清Cr値を基にした予測式です。血清Cr値に影響を与えるものの中に栄養状態(筋肉量)、筋肉疾患、食事摂取内容、薬剤の併用による相互作用などが考えられます。高齢者で血清Crが低値であるということは腎機能が非常に良いというよりも、ほとんどの場合、筋肉量が少ない栄養状態が不良の患者、つまりフレイル症例と考えてよいでしょう。

  栄養状態の不良な患者あるいは筋肉量の少ない患者では血清Cr値は低値です。血清Cr値の基準値は男性で0.6~1.2mg/dL、女性で0.4~1.0mg/dLで、男女差があります。Crは筋肉を構成しているクレアチンの最終代謝産物ですから、筋肉量の少ない人では血清Cr値が低いため、これらの推算式では腎機能がよいと推算されてしまいます。一般的には長期臥床の高齢者がこれにあたります。痩せた高齢者のeGFRが150mL/minだったからと言って、健常青年よりも腎機能がよいなんて判断はしないでください。

  その他に筋ジストロフィーなどの筋肉の委縮する疾患では0.1mg/dL以下の顕著な低下を示すため、eGFRが1,000mL/minなどの健常者の10倍くらいの値になることもありますが、これもあり得ないことです。これらの患者で腎機能を正確に把握する必要があるときには蓄尿CCrまたはイヌリンクリアランスを測定する必要があります。あるいはシスタチンCを測定しeGFRcysによって判断するのもよい方法です(後述)。

  栄養状態が悪く痩せた長期臥床高齢者では筋肉量が少ないため、eGFR、推算CCrがともに高く見積もられる症例が多くあります。このような症例に対しては蓄尿による実測CCr×0.715をGFRとして投与設計するとよいでしょう。ただし高齢男性では前立腺肥大による排尿困難患者が多いため、短時間畜尿は適していません。24時間蓄尿が推奨されます。

  蓄尿し忘れると腎機能を過小評価してしまいます。「絶対に蓄尿を忘れてはいけませんよ」と言われれば「忘れると怒られる」という心理が働きます。「蓄尿を忘れないほうがよいのですが、忘れることはよくあります。もしも忘れたら正直におっしゃって下さい。もしも正直に言ってくれなかったら、腎機能が悪いとみなされ、薬の量が減ります。そうするとあなたの飲んでいる薬が効かなくなる恐れがあります」というように説明しましょう。

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「今日はここまで、それではまた次回お楽しみに!」

  6日目です。前日のイントロでも触れましたように臨床上、Cockcroft-Gault(CG)式は最も優れたCCr推算式と言えます。ただし肥満患者では腎機能を過大評価するため、薬物投与設計にCG式を用いると過量投与の原因になるため、「肥満患者では理想体重または標準体重を入力する必要がある」というルールを認識していない医療従事者が多いので、これは要注意です。標準体型の方にCG式はそのまま用いて構いませんが、明らかな肥満患者ではCG式には理想体重または標準体重を代入しましょう。 


【 鉄則4 】

肥満患者の推算CCr算出のための体重は理想体重または標準体重を用いる。

  CG式は薬物投与設計に使えますが、計算式に必要なデータは血清Cr値、年齢、体重、性別だけです。身長が考慮されていないため、肥満患者で体重が2倍になれば腎機能も2倍に推算される欠点があります(図6)。そのため肥満患者では理想体重を用いる必要があります。体表面積未補正eGFR(mL/min)では身長体重が考慮されているため、そのまま使用しても構いませんが、CG法による推算CCrでは理想体重を使用します。

理想体重(男性)=50+{2.3×(身長−152.4)}/2.54

理想体重(女性)=45+{2.3×(身長−152.4)}/2.54

ややこしい式ですので、標準体重(kg)=身長(m)×身長(m)×22でも構いません。

  eGFR(mL/min/1.73m2)算出に必要なデータはCG式に比しさらに少なく、血清Cr値、年齢、性別だけです。体重も入っていないということは、体が大きい人でも小さい人でも同じ腎機能に推算されるため(図6)、薬物投与設計には使えないことが理解できます。このように体格補正されていないため、薬物投与設計ではeGFR(mL/min)を用いるべきなのです。この式は肥満の影響も受けないためCG式よりも正確度が高いですが、痩せた高齢者では高く推算されることが欠点です。

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「今日はここまで、それではまた次回お楽しみに!」

 5日目です。CCr推算式は多くの専門家によってかなりの種類のものが作成されていますが、Cockcroft-Gault(CG)式はその中で唯一、現在でも使われ続けています。ということは、臨床上、最も優れたCCr推算式と言えるかもしれません。ただし肥満患者では理想体重または標準体重を入力する必要があり(後述)、高齢者では低く見積もられるのが問題と思われます。

 入院患者では入退院を繰り返すような虚弱(フレイル)な高齢者が多い、そしてそのような患者では腎機能が低下しやすい、そして栄養状態が悪く免疫能の低下した患者が院内感染に罹患しやすく、腎排泄性薬物の多い抗菌薬の投与設計に適していた。これらは私の推測ですが、これらの理由からCG式が高齢者に適合しやすい理由かもしれません。確かに長期臥床の痩せた高齢者ではeGFRよりもCG式のほうが腎機能の予測性が高いことがよくあります。 


【 鉄則3 】

 CG式による推算CCrEnzは薬物投与設計には原則として用いないが、血清Cr値の低い痩せた患者にeGFRcreat推算式を使うと過大評価してしまう。そのため後期高齢者やがん末期などのフレイル症例にはeGFRcreatよりもCG式による推算CCrEnzが適していることがある。

  CG式では1年に約1mL/minずつ低下しますが、実は平均的な日本人の腎機能は加齢によってそんなには低下しないことが分かりました(図5、グリーンで示す線)。この図で注目していただきたいのはもともと腎機能の低い患者では加齢に伴い腎機能が悪化しやすいということです(図5、赤色で示す線)。入退院を繰り返している症例はこのような脆弱なフレイル症例に多いと考えられます。eGFR(mL/min)は推算CCrに比し、身長が考慮されているため、一般的にはより正確に腎機能を把握できます。しかし痩せた栄養不良の高齢のフレイル症例ではeGFR(mL/min)、eGFR(mL/min/1.73m2)はともに腎機能を過大評価しやすくなります。一方、推算CCrは加齢とともに腎機能を過小評価する傾向があるため(附則2の図9を参照)、痩せた高齢者ではeGFRよりも予測精度は高くなることがあります。一方、若年者ではCG式による推算CCrはGFRより高値になるので0.789倍し、GFRとして評価します。                                                  
   院内感染症などの栄養状態が不良の特殊な症例を除けば、薬物の投与設計ではeGFRの方がCG式よりも優れていますが、入院している高齢者はやはり生理機能が低下している脆弱な状態であるため、通常の高齢者よりも腎機能は低めになりやすいことも考慮しておきましょう。

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図5. 加齢に伴う腎機能(GFR)低下のシミュレーション

(Imai E at el. Hypertens Res 31:433-441,2008 より引用;この図はCKD診療ガイド2012より引用)

 

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 「今日はここまで、それではまた次回お楽しみに!」

 4日目です。添付文書の腎機能は多くはCCrで表されていますが、実はこの添付文書のCCrは我々が日常使っているCCrとは異なるのです。そのためこの違いに気づいていないと、抗がん薬のカルボプラチンによる血小板減少、TS-1による骨髄抑制、ダビガトランによる出血といったハイリスク薬による重篤な副作用を招くことになります。


 

【 鉄則2 】

今までの添付文書の腎機能として記載されているCCrはほとんどJaffe法による血清Cr値測定による。CCrJaffeはGFRと近似するため、薬物投与設計時の患者の腎機能は酵素法によるCCrenzは用いずeGFR(mL/min)を使うか、CG式の血清Crに患者の(血清CrEnz+0.2)を代入して求めた推算CCrを使う。

  CCrJaffeとはJaffe法によって測定したCr値を基に実測したCCrまたはCockcroft-Gault法によって算出した推算CCrと定義させていただきます。添付文書に示される腎機能表記はGFRではなくCCrで記載されることがほとんどですが、ほとんどの医薬品の治験が欧米で行われていた多くの添付文書に記載されている腎機能はCCr≒GFRと考えて構いません。なぜならわが国の血清Cr値は正確な酵素法によって測定されているのに対し、欧米の血清Cr値は0.2mg/dL高めに測定されるJaffe法(この方法では血清に含まれるピルビン酸、アスコルビン酸などにも反応するので、やや高値になる)によって測定されているためです。尿中にはピルビン酸などが含まれていないのでJaffe法によるCr濃度は酵素法と同じ値で血清Cr値のみ20~30%高めの値になっているため、実測CCrを測定するための以下の式は

実測CCr(mL/min)=尿中Cr濃度(mg/dL)×尿量(L/日)/血清Cr濃度(mg/dL)となり

健常成年男子で酵素法で測定したとして、1例を示すと

80mg/dL×1.5L/日/1.0 mg/dL =120mL/min  となります。

  ただしJaffe法では血清Cr値のみ0.2mg/dL高く測定されるので、蓄尿による実測CCr=GFRの1.2~1.3倍=(尿中Cr濃度×尿量/分)/(血清Cr濃度×1.2~1.3倍)になるため、Jaffe法では蓄尿による実測CCr≒GFRになります。先ほどの男性の実測CCrはJaffe法では

80mg/dL×1.5L/日/(1.0+0.2) mg/dL =100mL/min≒GFR

  したがって、ほとんどの添付文書の記載でCCrになっていてもGFRとして扱うべきです。ただし新しい薬物で日本でのみ治験された薬物や2011年以降、IDMSに準じた正確なCr測定法に変更後の米国・カナダで治験された薬物に関しては、添付文書にGFRで記載されていれば他の添付文書と同様に扱ってよいのですが、CCrで記載されている場合の正常値は100mL/minではなく120~130 mL/minと1.2~1.3倍にするべきです。そしてCrの測定法によって腎機能の解釈が異なるようでは抗がん薬や抗凝固薬などのハイリスク薬を正確に投与設計できません。そのため今後の添付文書の腎機能表記は正常値が100mL/minと血清Cr測定法による差がないGFR(mL/min)で統一すべきだと考えます。

  がん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン2016にはCockcroft-Gault法が紹介されており、以下の式で表されています。推算CCr (mL/分)=(140-年齢)×体重(kg) ÷{72×血清Cr(mg/dL)} (女性はこの式に0.85を乗ずる)

  そして「血清Cr値はJaffe法で測定された値を用いるが、酵素法で測定されたCr値には、0.2を加える」となっています。もちろん日本は全施設で酵素法によって測定されており、Jaffe法は使われていませんが、この記載はダビガトランやTS-1の副作用が日本では起こっているのに、全く同じ記載をしている欧米の添付文書では副作用が起こっていない問題点を解決するための妙案だと思います。日本腎臓学会に敬意をもって拍手を送りたいです。

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「今日はここまで、それではまた次回お楽しみに!」

 3日目です。いよいよ鉄則1です。検査せんに最近載るようになってきたeGFR(mL/min/1.73m2)は薬物投与設計には使えません。なぜかというと・・・・


 

【 鉄則1 】

eGFRcreat CCrでmL/min/1.73m2は薬物投与設計に使わない。mL/minを使うが、抗菌薬・抗がん薬などで投与量がmg/kgやmg/m2となっている場合にはmL/min/1.73m2を使う。

  eGFR, CCrで単位がmL/min/1.73m2になったものはCKDの重症度分類に用いる診断指標として用いるものであり、実際に腎機能を表していないため、これを用いて薬用量を決めるには問題があります。薬物投与設計にはeGFR(mL/min/1.73m2)は標準体型の男性以外では使えません。Du Boisの式を使って体表面積を求めたうえで体表面積を外したeGFR(mL/min)を使います。

体表面積(BSA)算出式(Du Bois式)1)

  BSA(m2)=体重(kg)0.425×身長(cm)0.725×0.007184

体表面積未補正eGFR算出式

  eGFR(mL/min)=eGFR(mL/min/1.73m2)×BSA/1.73m2

  eGFRCCrを薬物投与設計に用いる場合で、推奨用量が体格にかかわらず固定用量が定められている薬物については、体表面積の補正はしない腎機能(mL/min)を用いるのが鉄則です。

  体表面積未補正eGFR(mL/min/1.73m2)は、「体表面積がもしも1.73m2であったなら」という仮の値です。1.73m2は身長170cm、体重63kgに相当しますが、高齢女性ではこんな身長・体重の方はほとんどいません。したがって平均的な体格の男性患者以外ではeGFR補正値(mL/min/1.73m2)を用いて投与設計をしてはいけないのです。ちなみに身長160cm、体重70kgの人、身長180cm、体重57kgの人も1.73m2と計算されます。

  CKDの重症度分類に体表面積補正値を用いる理由は、小柄な体格の方は体格なりの小さなGFRで十分なのに、体表面積未補正値を用いると腎機能を過小評価してCKD患者になってしまったり、あるいはより重症のCKDに分類されてしまうことを防ぐためです。かつては日本人の体表面積は1.49m2が用いられていましたが、国際的に1.73m2が用いられるようになったため、1.73m2が採用されたのだと思います。一般的な日本の入院患者さんを想定すると1.49m2の方が妥当かもしれません。eGFR(mL/min)は体表面積補正がされていない、患者さんの腎機能そのものを表します。腎機能が低ければ腎排泄性の薬物は減量しなければなりません。ですから薬物投与設計に用いることができます。

  ただしeGFR(mL/min)や推算CCr(mL/min)にはもともと体重が変数に含まれています。そのため抗菌薬・抗がん薬などで推奨投与量がmg/kg(アミノグリコシド系抗菌薬のように薬物により理想体重を入力すべきものもあります)やmg/m2で規定されている薬物用量の場合に、たとえば体重が小さい症例でeGFR(mL/min)や推算CCr(mL/min)を用いると体表面積と腎機能の両方で減量してしまうことになります。そのため投与量がmg/kgmg/m2で表されている場合には例外的に血清クレアチニン値によって求められたeGFRcreatmL/min/1.73m2)またはCCrmL/min/1.73m2)を用います。

引用文献

1)Du Bois D, Du Bois EF; A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known. Nutrition 1916; 5: 303-313.

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「今日はここまで、それではまた次回お楽しみに!」

プロフィール

平田純生
平田 純生
Hirata Sumio

趣味は嫁との旅行(都市よりも自然)、映画(泣けるドラマ)、マラソン 、サウナ、ギター
音楽鑑賞(ビートルズ、サイモンとガーファンクル、ジャンゴ・ラインハルト、風、かぐや姫、ナターシャセブン、沢田聖子)
プロ野球観戦(家族みんな広島カープ)。
それと腎臓と薬に夢中です(趣味だと思えば何も辛くなくなります)

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