村上らによる透析による新たな薬物除去率予測式の改訂11）

　Urataらによる簡易式は静注製剤のみによって構築されていたため、筆者の指導学生であったMurakami11）はこれに信頼性の高いバイオアベイラビリティのデータの備わった経口薬を含め、これまでに重要と言われてきたPBR、1/Vd、MWに加え、新たなパラメータとしてインタビューフォームの多くで記載されているn-オクタノール/水分配係数（O/W係数）の導入を検討したが、フィット性はUrataの示した3項目が最大であったため、断念した。再びMW、PBR、fe/Vdを用いるUrataの方法を踏襲して、新たな透析除去率の予測式の構築を試みた。これまでの簡易式の問題点として医薬品インタビューフォームに記載されているデータは この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

浦田基樹らによる透析による薬物除去率を予測する簡易式の構築10）

　2018年当時、筆者の属する熊本大学生命科学研究部大学院博士課程に在籍していたUrataら10）は成人の透析による除去率ならびに、全ての薬物動態パラメータが抽出された90品目の注射薬を対象として薬物の透析性の予測式作成を試みた。Spearmanの順位相関係数の検定より透析による除去率と有意な相関を示すパラメータは、 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

『NSAIDsによる腎障害 ～Triple whammyを防げ～』の目次です。

　１日目：NSAIDsの4大副作用

　２日目：NSAIDsはTriple Whammyの1つ（その1）

　３日目：NSAIDsはTriple Whammyの1つ（その2）

　４日目：NSAIDsはTriple Whammyの1つ（その3）

　５日目：NSAIDsはTriple Whammyの1つ（その4）

　６日目：NSAIDsはTriple Whammyの1つ（その5）

　７日目：Triple Whammy の片割れ、RAS阻害薬の利点・欠点

　８日目：利尿薬の利点・欠点

　９日目：降圧薬処方に対して薬剤師らしい服薬指導やってる？

　10日目：イナーシャになっていませんか？

　11日目：薬剤師の服薬指導でTriple whammyを防げれば

　12日目：Triple whammyによる脱水を早期発見せよ

　13日目：NSAIDsの腎障害は腎前性腎障害(腎虚血)だけじゃない

　14日目：経口NSAIDsを使うとしたら腎障害の少ないｴﾋﾞﾃﾞﾝｽﾚﾍﾞﾙの高いものは？

　15日目：NSAIDsのパップ剤や全身作用する貼付薬は安全？

　16日目：ワルファリンとNSAIDsを併用してはいけない本当の理由

　17日目：米国で見た「Tylenol is not an NSAIDs」 というテレビCM

　18日目：米国医療制度の闇

　19日目：アセトアミノフェンについて深く知ろう①

　20日目：アセトアミノフェンについて深く知ろう②

　21日目：アセトアミノフェンについて深く知ろう③

　22日目：アセトアミノフェンについて深く知ろう④

　23日目：アセトアミノフェンについて深く知ろう⑤

　24日目：アセトアミノフェンについて深く知ろう⑥

　25日目：アセトアミノフェンについて深く知ろう⑦

　26日目：アセトアミノフェンについて深く知ろう⑧

　27日目：NSAIDsによる心不全などの心血管病変

　28日目：腎機能低下患者にはセレコキシブかアセトアミノフェンか？

　29日目：（最終回）整形外科医のNSAIDs処方の実態と抗炎症作用

血液透析で除去されにくい薬物

　1997年に筆者は血液透析で除去されにくい薬物の共通点はPBRの高い薬物、脂溶性の高い薬物、腎排泄性の低い薬物、Vdが大きい薬物、分子量の大きい薬物であると推測した7）。さらに2004年に筆者は血液透析による除去率とVdの関係は図4に示すように双曲線を描くため8)、直線回帰では1/Vdの方が相関性は高くなるというKellerら6）の報告を確認した。そのうえで、①PBR＞90％以上の薬物は血液透析によって除去されない（図5）、②Vd>2.0L/kgの薬物は除去されにくい（図6）、③PBR＞80%かつVd>1.0L/kgの薬物は除去されにくい（図7）ことを明らかにした9）。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

薬物の透析性
　透析で除去されやすい薬は透析後に補充投与しないと効かなくなる。例えばアミノグリコシド系の抗菌薬は細胞外液のみに分布し、アルブミンなどの蛋白質にほとんど結合しないため、透析で半分以上が除去されてしまう。当然、濃度依存性の抗菌作用を示すこの抗菌薬の殺菌力は期待できなくなってしまうであろう。βラクタム系抗菌薬も細胞外液のみに分布するが、蛋白結合率（PBR）は薬によってさまざまだ。汎用されているカルバペネム系抗菌薬のメロペネムのPBRはほぼ5％足らずで、ほぼアミノグリコシド系と同様、半分以上は透析で抜ける。ただし第3世代セフェムのセフトリアキソンやセフォペラゾンのPBRは90％なので、ほぼ除去できないので透析後の追加投与は必要ない。グリコペプチド系のテイコプラニンのPBRは90％と高いだけではなく、分子量が1,564～1,894Da（6種の薬物の混合物である）と大きいため、主に拡散の原理によって生体内物質を除去する血液透析では全く除去できない。

　薬物の透析性予測式なんて、必要ないと思っている方もいるかもしれないが、体中から抜けた薬物を抜けた分だけ補充する必要があるとすれば、「抜けやすい」「抜けにくい」だけではなく明確に何％抜けるという精度の高い予測式があれば、それは有用なものになるであろう。たとえば抗がん薬を透析患者に投与された報告は極めて乏しい。投与量も論文によって実にさまざまだ。そして透析による除去について体系的に言及した論文はさらに少ない、というかほとんどない。抗がん薬の場合、効きすぎれば、当然、有害反応が起こるであろうし、効かなければがんの悪化によって生死を分けるかもしれないのに、透析によってどれくらい除去されるかどうかについて分かっているものは、シスプラチンなど特殊な抗がん薬を除いてほとんどない。

　米国では麻薬の濫用が大きな問題になっており、オピオイドの透析性についてはかなり探求されている。横紋筋融解症やQT延長といった重篤な副作用の多いメサドンに関しては、PBRが89.4%で分布容積（Vd）が1～8L/kgであることから、動態的に見て透析では抜けないことは明らかである(後述)。透析で抜けないという報告が古くからすでに複数あり1）2）、最近の報告ではメサドンの1日投与量の2.3％（範囲、1,25-3,70％）であったという報告3）や古い報告でも1%しか抜けないという報告4）があるにもかかわらず、メサドン専用の透析性の予測式を作ったという報告もあるが5）、ほとんど臨床的な価値はないと思う。

　ある種の薬物の透析性は論文になりやすいのだ。例えばAという新薬の透析性については検討がされていなければ、動態的には除去されないことが分かり切っていたとしても、医師が査読をすると「新規性がある」とみなされ、容易にアクセプトされる。そしてCHDならまたノイエス、CHDFの報告は初だからノイエス、CHFでもノイエス、CVVHDFでもノイエスとみなされアクセプトされる。もっとひどい文献だと、知りうる限り最大の分布容積の薬物「アミオダロンによる透析性」についての英語論文の査読を依頼されたことがあるが、本来、筆者は教育的な配慮からrejectしない方針であるが、さすがにこれは「透析で全く除去されないことは動態的に明らかなことなのに、数名の透析患者で頻回採血を行って透析性を調べた」ことは倫理的に間違っているということですぐさまrejectしたことがある。このように薬物個々の報告、様々な血液浄化法での報告もまた、あまたとあるが、このような報告を待たなくても、あるいは文献を検索しなくても、1つの予測性の高い式ができれば、有用なことは間違いないのだが、これに関する報告は極めて少ないのが現実なのだ。

 
薬物の透析性に関わる因子
　1983年にKellerらがPBR, 分布容積の逆数（1/Vd）, 分子量を基に薬物の透析性の予測式を作成したが、R²=0.27と低く、臨床では全く使えないものであった6）。ただしこの報告により薬物の透析性に関わる因子はPBRと分子量以外にも、Vdが重要であることが明らかにされた。

　Vdは薬物の組織移行性を表す指標で、前述のようにアミノグリコシド系の抗菌薬やβラクタム系抗菌薬は親水性であるため細胞膜の脂質二重層を通過できないので細胞外液のみに分布する。細胞外液が体重の20％であるためこれらの薬物のVdは0.2～0.3L/kg（重症感染症では炎症によってアルブミンが間質液に漏出するため0.3L/kg近くになる）となるが、PBRが90％のセフォペラゾン、セフトリアキソンはアルブミンにトラップされているため、間質液内濃度は血清濃度の1/10になるので、Vdは0.2L/kg以下になる（図1）。

　尿素や炭酸リチウムは分子量が100Da以下の水溶性物質であるため、脂質二重層の細孔を自由に行き来できるため（図2）、細胞内液・細胞外液に均等に分布する。そのためこれらのVdは体内水分量に等しい0.6L/kgになる。

では強心配糖体のジゴキシンはどうだろうか？ジゴキシンはNa⁺-K⁺-ATPase阻害薬であるためこの酵素が多く存在する心筋や骨格筋に高濃度で分布し、心筋では血清濃度の30～70倍、骨格筋には10～20倍の高濃度で分布するため、血清濃度は相対的に低くなる。Vd＝体内薬物量/血清濃度で表されるため、ジゴキシンのVdは4～8L/kgと高い。血清及び間質液、つまり細胞外液を中心に浄化している血液透析だが、ジゴキシンは体内総量の4％しか細胞外液には存在しない（図3）。また組織から細胞外液へのジゴキシンの移行速度が透析による除去速度に比し極めて遅いため、Vdの大きいジゴキシンは透析では除去不可能だ。PBRが高くても活性炭による血液吸着や血漿交換によって除去可能であるが、Vdが大きい薬物は透析だけでなく、いかなる血液浄化法によっても除去されにくいのである。

引用文献
１）Furlan V, et al: Methadone is poorly removed by haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 14: 254-255, 1999
２）Perlman R, et al: Intradialytic clearance of opioids: methadone versus hydromorphone. Pain 154: 2794-2800, 2013
３）Opdal MS, et al: Effects of Hemodialysis on Methadone Pharmacokinetics and QTc. Clin Ther 37: 1594-1599, 2015
４）Kreek MJ, et al:  Methadone use in patients with chronic renal disease. Drug Alcohol Depend 5: 197-205, 1980
５）Linares OA, et al: In silico ordinary differential equation/partial differential equation hemodialysis model estimates methadone removal during dialysis. Daly AL. J Pain Res 8: 417-429, 2015
６）Keller F, Wilms H, Schultze G, Offerman G, Molzahn M： Effect of plasma protein binding, volume of distribution and molecular weight on the fraction of drugs eliminated by hemodialysis. Clin Nephrol 19: 201-205, 1983

NSAIDsによる腎障害 ～Triple whammyを防げ～
29日目　（最終回）
整形外科医のNSAIDs処方の実態と抗炎症作用

　「NSAIDsはよく処方するんだけど、実は僕は腎障害を起こした経験が1度もないんだ」、「NSAIDsは確かによく処方するけど、これによる腎障害ってほとんど報告がないよね」って整形外科の先生方から、聞くことがあります。でも薬剤性腎障害原因薬物のどの調査でも腎障害原因薬物の薬効群では抗菌薬かNSAIDsが1位か2位で、3位は抗がん薬というのは変わりません（図1, 図2：13日目の図1と同じです）。整形外科の先生はNSAIDsを高頻度に処方する科だと思いますが、ほとんど採血をしない科でもありますので、腎機能検査のオーダーをあまり出さないのも原因と思われます。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

NSAIDsによる腎障害 ～Triple whammyを防げ～
28日目　腎機能低下患者には
セレコキシブかアセトアミノフェンか？～UpToDateより～

　14日目にセレコキシブは他のNSAIDsに比し腎機能が悪化しにくい報告が5報、800mg/日の高用量服用でも腎機能は悪化しなかったという報告が1報あることはすでに解説しましたが、2021年10月5日の第6回「基礎から学ぶ薬剤師塾」で「セレコキシブはNSAIDsの中でも腎障害が少ないといわれていますが，RAS阻害薬+利尿薬と同時に併用した場合は，やはり中止またはアセトアミノフェンに変更するべきでしょうか？」という質問をいただきました。その時、平田は腎障害になりにくい報告が6報あり、心毒性が低いことからもセレコキシブは捨てがたいと思いました。ただし、漫然投与は避けたいと思っていますので、可能であれば頓服でと思っていたら、セレコキシブのTmaxは2時間と頓服で使うには長いことが薬剤師塾の質問で判明しました。セレコキシブは効果発現時間が長いのが欠点かもしれません。ロキソニンⓇの活性体trans-OH体のTmaxは0.79hr, カロナールⓇ（空腹時服用）も同じく0.79時間と速やかに吸収されます。セレコシブは頓服ではやや使いにくいので、少し残念！ この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

NSAIDsによる腎障害 ～Triple whammyを防げ～
27日目　NSAIDsによる心不全などの心血管病変

　米国のNSAIDsの添付文書には警告として以下のような「重篤な心血管病変」の記載があります。「NSAIDsは、心筋梗塞や脳卒中を含む重篤な心血管血栓症のリスクの増加を引き起こし、致命的な可能性がある。このリスクは、治療早期に発症する可能性があり、使用期間と共に増加する可能性がある。冠状動脈バイパス移植片(CABG)手術時には禁忌である。」 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

　第8回 基礎から学ぶ薬剤師塾　12月7日（火）18時～20時まで の申し込みを始めます。テーマは新ネタで「初めての学会発表から、博士号取得までの道」です。

　学会発表、一度もやったことないけど経験してみたい、論文を書いたことないけど書いてみたい、海外留学だって公費で行かせてもらえるなら行ってみたい、博士号がとれるものなら取ってみたい。

　薬学部の乱立によってコモディティ化した薬剤師が低賃金で使い捨てになる時代はもうすぐやって来ます。何もしなければ、そのまま。何も変わりません。だけど一歩踏み出すことによって人間は誰でも変われるチャンスを持っています。今一度薬剤師をやり直してみませんか？レベルの高い薬剤師を目指してみませんか？

　平田はずっとこのテーマで話してみたいと思っておりました。まずは学会発表からです。
　参加を希望される方は 申し込みフォーム に記入のうえ、送信してください。

　薬剤師塾への参加者はどなたでも構いませんが、ぜひ学会発表を目指している方に参加していただきたいと思います。そしてその先には原著論文を書き、海外の学会で発表し、英語論文をまとめて博士号を取るんだというような大きな夢を持つ人になっていただきたいと思います。300名まで参加可能ですが、最近の登録者数は200名を超えていますので、早めに登録してください。