NSAIDsによる腎障害 ～Triple whammyを防げ～
26日目　アセトアミノフェンについて深く知ろう
⑧アセトアミノフェンは効かない薬じゃない！～腰痛診療ガイドライン2019の深い謎～

　「アセトアミノフェンは効かない」という声をよく効きます。ただし1回500mgという低用量で「効かない」って言っていないでしょうか？せっかく4000mg/日（この用量で連日投与すると欧米に比し小柄な日本人にとっては肝障害が心配ですが）という国際的用量を投与可能になったのに…。せめて600mg×4回/日または1000mgの頓服（2～3回/日まで）をしないのでしょうか。

　腰痛診療ガイドライン2019 改訂2版1)で急性腰痛にはNSAIDsは1A（1は推奨度、Aはエビデンスレベル）で、アセトアミノフェンは2D（推奨度の合意率は100％になっています）で、これに関しては異論ありません。腰痛に関してはスタディが行われていなかったのですから。

　でも有効成分が不明なのに日本でのみ承認されているノイロトロピン^Ⓡの2Cには大きな違和感があります。推奨度の合意率は71.4％と低いのです。このガイドラインでは投票により投票者の7割以上の同意の集約をもって全体の意見(推奨決定)としていますが、7割以上の同意が得られなかった場合は、投票結果を示したうえで十分な討論を行ったのち、再投票を行ったとあるので、71.4％はぎりぎりセーフなのでしょうか？（表）1）

　ノイロトロピン^Ⓡについては1977～1987年に行われた日本人の書いた5本の論文が収載されていますが、5報中、急性・慢性腰痛の疼痛を有意に改善したのは1977年の1報のみ、しかも5報で100％のうち5.4％しか寄与していないノイロトロピン^Ⓡ使用者31名のみの論文です（図1）1）。

図2では、有効であったという論文はTsuyama1977とありますが、引用文献を見ると日本語で、しかも基礎と臨床(検索期間外)となっております2）。ちなみに「基礎と臨床」という雑誌はメーカーと医師が共同して「○○の使用経験、臨床効果」など主観的判断で薬効を評価するようなレベルの低い雑誌で、毎月発行され、その1冊が400ページもあるメーカーのお抱え雑誌で、複数査読性雑誌ではないと思います。だって「○○の使用経験」という論文ってタイトル名だけで、まずタイトルだけでまともな査読者はリジェクトするでしょ？同じ刊には「腰痛症におけるポンタール^Ⓡの使用経験」という論文がありました。ポンタール^Ⓡはロキソニンが販売される前の同じ会社の主力NSAIDでしたが、この論文は当然ですが腰痛診療ガイドライン2019のシステマティックレビュー（SR）論文の対象にはなっていません。ノイロトロピン^Ⓡのエビデンスを示した図2 1)のその他の論文もすべて和文でClinical Question2「腰痛に薬物治療は有用か」という章の中で和文論文は奇異なことに、このノイロトロピン^Ⓡに関する非常に古い論文5報のみでその他はすべて英語論文でした。これらの中には二重盲検比較試験も含まれていますが、今だったら二重盲検比較試験を和文で書く人はほとんどいません。なんで「複数査読制の英語にしなかったの」と思ってしまいます。このようなレベルの低い論文でシステマティックレビューをしたガイドラインって信頼できるのでしょうか？1980年前後って論文執筆者のCOIなんか調べていないのに、こんな和文論文を採用できるのでしょうか？ノイロトロピン^Ⓡは副作用の少ない薬であることは認めますが、アセトアミノフェンよりもエビデンスレベルが高いことが不思議でなりません。ちなみに2018年に刊行された慢性疼痛治療ガイドラインではアセトアミノフェンは1A（使用を強く推奨する）なのですから。

　急性腰痛に対して東京大学医学部附属病院の2018年の報告によるとロキソプロフェン60ｍｇ×3回/日とアセトアミノフェン600mg×4回/日の群をランダムに割り当てられる無作為化比較試験を実施しました3）。疼痛強度は0〜10の数値評価尺度（NRS）を使用して測定され、一次転帰は非劣性マージン（疼痛の変化で0.84-NRS）でテストされ、二次転帰は2週目と4週目に従来の統計的方法を使用して比較されました。その結果、アセトアミノフェンはロキソプロフェンと比較して、少なくとも非劣性マージンに基づいて、同等の鎮痛作用が認められたため（図2）3）、アセトアミノフェンは日本の急性腰痛患者にとって合理的な第1選択薬になるとされています。この論文のabstractの冒頭に「現在の世界的な診療ガイドラインでは、急性腰痛の治療の最初の選択肢としてアセトアミノフェンが推奨されています。しかし、アセトアミノフェンまたは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が日本で急性腰痛の治療に効果的であるかどうかに関する具体的なエビデンスがありません」という理由でこの試験をやったというのです。

　さらに2020年には同じく日本での多施設共同研究（筆頭著者は北里大学医学部整形外科）でアセトアミノフェン、セレコキシブ、ロキソプロフェン、トラマドールとアセトアミノフェン（図のT+ACDはtramadol+acetoaminophen combination drugの略）の慢性腰痛への有効性をvisual analog scale（VAS）などを用いて比較した報告（図3）4）では、アセトアミノフェンを含むこれらの4種の鎮痛療法の報告とも痛みの有意な改善を示しています。しかもアセトアミノフェンの1日平均用量は

1095～1167mg/日と非常に低いのです。ランダム化がされていないというリミテーションはありますが、こんな低用量のアセトアミノフェンがNSAIDsやトラムセット^Ⓡと同等に効果があったのです。しかも日本発の腰痛特異的健康関連QOL評価法として日本整形外科学会腰痛疾患問診票（JOABPEQ: Japanese Orthopedic Association Back Pain Evaluation Questionnaire）というメンタルスケールではアセトアミノフェンとトラムセット^Ⓡでは各々5点、2.5点改善したものの、ロキソプロフェンとセレコキシブの両NSAIDsのスコアが悪化したというおまけつきで、これはアセトアミノフェンの中枢におけるプロスタグランディン合成の抑制かもしれないと考察されています。JOABPEQではアセトアミノフェン投与1か月後で有意に改善（P=0.02）し、さらに日本整形外科学会が制定した整形外科的な身体機能の判定基準として用いられる身体機能のスコアもアセトアミノフェン群は6か月後に有意に改善しました （P<0.01: 図4）。ということでアセトアミノフェンは腰痛に効きます！腰痛診療ガイドライン2019 改訂2版に示されたように決してノイロトロピン^Ⓡよりも劣るような薬ではありません。NSAIDsに十分対抗できる鎮痛薬、しかもNSAIDsと異なり、安全で様々な有用性を秘めた鎮痛薬だと思います。次回に改訂されるドラインではアセトアミノフェンは2Dからよりエビデンスレベルの高いものに変わるはずです。

引用文献
1) 日本整形外科学会診療ガイドライン委員会, 腰痛診療ガイドライン策定委員会他: 腰痛診療ガイドライン2019(改訂第2版), 2019
2）津山直一, 他: 基礎と臨床11: 309-320, 1977
3）Miki K, et al: I Orthop Sci 23: 483-487, 2018
4）Inoue G, et al: Spine Surg Relat Res5: 252-263, 2020

NSAIDsによる腎障害 ～Triple whammyを防げ～
25日目　アセトアミノフェンについて深く知ろう
⑦アセトアミノフェンの肝障害～埼玉県保険金殺人事件の真相～

　アセトアミノフェンは小児・妊婦・高齢者にまで広く使用される安全な薬物ではありますが、この辺で副作用のことに触れてみましょう。実はアセトアミノフェンはWHOの報告では重篤な薬剤性肝障害のトップとされています（図1）1）。ただしこれらの多くは自殺企図などの極めて不適切な使用によるものが大半を占めます。　アセトアミノフェンの不適切使用の典型的な例を紹介したいと思います。埼玉県の保険金殺人事件で中心人物として殺人罪などに問われた金融業、Y被告（当時52歳）は1999年に元パチンコ店員に多量の風邪薬と酒を長期間飲ませて殺害しました。また2001年５月に入院した元塗装工にかけた保険金を詐取しようと、大量の風邪薬と大量の酒を長期間飲ませて殺害を図ったとされます。被害者はともに偽装結婚させられて、2人合わせておよそ12億円の保険金をかけられたのです。これは風邪薬に含まれるアセトアミノフェンとエタノールの相互作用を利用した巧妙かつ極めて悪質な手口です。
　CYP2E1はエタノールによって誘導されます。よく麻酔薬が効かないとか、痛み止めが効かないことが多くて問題になるのは鎮痛薬のアセトアミノフェン、吸入麻酔薬のイソフルラン、エンフルラン、ハロタンはCYP2E1によって代謝されるためです。かつて国民的ヒーローだったプロレスラーの力道山も大量飲酒癖があり、暴力団員に腹部を刺されて全治2週間といわれましたが、腹膜炎を発症して死亡しましたが、腹膜炎手術時に麻酔薬が効かなかったといわれています。
　アセトアミノフェンは通常は60％がグルクロン酸抱合、30％が硫酸抱合によって尿中に排泄されて消失しますが（19日目の図1を参照）、大量飲酒によって誘導されるCYP2E1によって毒性代謝物N-アセチル-P-ベンゾキノンイミン（NAPQI）になって、肝臓の蛋白質と共有結合して肝細胞壊死をきたします（図2）。前述のアセトアミノフェンの大量服用ではグルクロン酸抱合系、硫酸抱合系が飽和するため、NAPQIが産生されますが、これは通常はグルタチオン抱合され速やかに消失するのですが、連続飲酒によってグルタチオンが枯渇するため、NAPQIが消失せずに蓄積します（図2の赤字・赤線部分）。だからこの事件は大量飲酒+大量のアセトアミノフェン服用によって致死性の肝障害が発症することを利用した悪質な手口なのです。　このような事件は非常にまれですが、これを教訓に「アルコール多量常飲者にアセトアミノフェンを投与すると肝不全を起こしやすくなり、胃腸障害も起こしやすくなる恐れがある」ため、アセトアミノフェンが投与された患者さんやアセトアミノフェンを含むOTC薬購入者には「服用時には飲酒しないこと」を服薬指導に取り入れましょう。通常は7.5g/日を服用すると死亡リスクが高くなるといわれていますが、アルコールと一緒にだとアセトアミノフェン4.8g服用しただけで急性肝不全で死亡した症例も報告されています2）。
　実は2006年にアセトアミノフェンを1日4g投与するとAST, ALTが上昇する患者が散見される（実際に肝障害が起こったわけではない）という報告以降3）、体格の大きな米国でも肝障害が問題になり、米国FDAは2011年1月13日に1規格あたりのアセトアミノフェン用量を325mg以下にすること、325mg以上のアセトアミノフェン含有製剤に「重症の肝障害を起こす危険性」を枠囲み警告することをメーカーに要請しました。
　重症肝障害の多くは以下の症例で発現しやすいとされています。
①24時間以内に4000mg以上のアセトアミノフェン含有製剤を服用した患者
②アセトアミノフェン含有製剤を2種以上同時服用した患者
③薬剤の服用とともにアルコールを飲んだ患者