前回の抗菌薬シリーズ第4回で、腎毒性のあるゲンタマイシンはPK/PD理論*から考えると1回少量投与で1日数回投与よりも1日1回大量投与の方が、腎毒性が少なく殺菌力も高い安全で有効性が高くなる投与法であると解説した。しかし若い薬剤師や医師の方は当たり前に理解しているPK/PD理論であっても、なぜ「1回少量を1日数回投与」の方が「1日1回大量投与」よりも安全性が低いのかについては理解に苦しむ方がいるのではないだろうか。ここで、抗菌薬のPK/PD理論について改めて説明したい。これらの理論は米国ウィスコンシン大学のWillian A Craig先生の研究成果1）によるもので、2008年の日本TDM学会の特別講演でCraig先生が講演していただける予定であったが、脳梗塞のため来日が急遽中止になったのが非常に残念であったことを思い出す。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

　前回説明したとおり、生死を分けるような重篤な感染症の時に頼りになる殺菌性の抗菌薬はほとんどが腎排泄である。ということは腎機能低下患者や高齢者では蓄積して中毒性副作用を起こすことがある。しかも腎機能低下患者や高齢者では免疫能が低下し、感染症に罹患しやすいため、抗菌薬を投与する機会が多い。致命的な感染症の時に抗菌薬の投与量不足によって有効性が現れなかったことが分かったときには、非常に後悔する。帯状疱疹におけるアシクロビル、バラシクロビルは副作用を起こさないよう、細心の注意を払って腎機能に応じた投与設計をしたいが、抗菌薬を使うときには初回投与量は十分量投与するなど、基本的に攻める投与設計を心掛けたいと思っている。ただし、腎機能低下患者に腎排泄性で薬剤性腎障害などの副作用を起こすことは避けなければならないし、副作用を起こしにくい投与設計を心がけることが必要となる。そのため今回は腎機能低下患者で起こりやすい抗菌薬の副作用についてまとめたい。

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殺菌性の抗菌薬はなぜか腎排泄
　2,000種類以上ある薬物のすべてについて腎排泄性か肝代謝性かを片っ端から記憶することは容易ではない。というか多すぎて超記憶力の良い特殊な方にしか勧められない。くすりオタクだけど記憶力が悪い（というかほとんどない）筆者はどうやって克服したかというと、少ない例外の薬物を覚える方が、楽なので、少ない方の腎排泄性薬物だけ覚えた。そのおかげで肝代謝型薬物は覚えなくてもだいたいわかるようになった。だって、図を見ればわかるように薬物の7割以上が肝代謝、5％程度のレアな胆汁排泄を除けば残りの2割だけが腎排泄だからだ。でもこの図はトップ200の薬物だけなので、いずれは2000くらいある成分でどれくらいの割合になるのかを検証してみたいと思う。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

リン吸着薬は食事を始めるときに飲もう。これはとっても重要（super important）だよ。
最後の確認テストでは食直前は正解だけど食直後は間違いになっていた（ただし空腹時にのむとむかつくホスレノール^Ⓡではなかった）。
　リン吸着薬は日本では薬によって服用時間が違います。食直前服用もあれば食直後もあるけど、海外では「食事とともに（with each meal）」が正解です。アンサング・シンデレラの第3話でレナジェルが食前服用なのに1回量包装の中に入っているのを問題にしてたけど、服薬アドヒアランス不良の人やドラマのように1回量包装なら僕はドクターに頼んで食後にしてもらうことも十分ありだと思っています。

EPOの投与初期に体が痛くなったり、注射部位が痛むことがある。最も重要なことは、がんがあるときには投与しない方がいいかも。
　なんで最も重要なのに「いいかも」っていうの？血栓症が起こりやすいから？このYoutubeは4年前に収録されたものなので、そんなに古くはないですね。がん患者にプラセボを投与した患者に比べて血栓症による死亡率が高いことが示されたとの報告が2008年に報告さており（ Smith RE Jr, et al. J Clin Oncol. 2008;26(7):1040-50.）、日本輸血・細胞治療学会から「がん化学療法に伴う貧血の治療における赤血球造血刺激因子製剤の必要性についての学会見解」が出されています。この中でも「そして最も重要なことは、それぞれの治療選択肢（ESA か緊急避難的な輸血か、あるいはどちらも選択しないかなど）について、リスク（可能な限りコストも）とベネフィットを説明し、 患者の好みにより（同意を経て）、ESA は使用されるべきであると考える。」と一応書かれています。でもがん化学療法に伴う貧血に対して「輸血とESAとどちらにする？」と聞かれるとほとんどの医療者・患者ともにESAを選択するんじゃないでしょうか。体が痛くなるというのはあまり聞いたことない。ただし発売し始めたころはエスポー^Ⓡとエポジン^Ⓡはどちらかが注射の痛みが強かったらしくて，MRさんが宣伝材料にしていた時代があったのを思い出しました。

経口鉄剤は吸収がよい空腹時にのむべし
　以前は日本でもこういう説明もあったかも？でも今は「経口鉄剤は胃腸障害や便通異常などの消化器系の副作用が出やすいために、治療を中断することが多いので」とか「特に空腹時服用で胃障害が多いといわれている」ので、食後に飲むことを勧めることが多いと思いますし、僕も薬剤師時代には「胃障害を起こさないために食後すぐ飲んでください」と迷わず説明していました。透析患者さんって胃が本当に弱くって半分くらいの方がPPIを飲んでましたから。アンサング・シンデレラの第3話でも「フェログラデュメット^Ⓡ」を飲むと吐き気がする小学校の先生の話が出ていましたね。日本の鉄剤の添付文書も「通常成人1日105～210mg(1～2錠)を1～2回に分けて，空腹時に，または副作用が強い場合には食事直後に，経口投与」となっています。10年以上前にはリファンピシンの添付文書にも「食前服用」になっていましたが、他の抗結核薬が食後なのにこんな飲ませ方をしていたらアドヒアランス不良になるからでしょう、今は1日1回毎日服用に改められています。アンサング・シンデレラの第3話では添付文書では食直前になっているレナジェル^Ⓡが食後の1包化されていたのが問題になっていましたが、これもアドヒアランス不良の原因になるので、僕は食直後で全然構わないと思っています。欧米の添付文書ではwith each meal、つまり食事とともに服用ですからね。

腎臓病の人は咳や風邪薬にNSAIDsが含有されていないことをチェックして
　これは個人的にはいいと思います。NSAIDsの様々な不利益、胃障害、消化管出血、腎障害、アスピリン喘息、高血圧、脳梗塞、心不全、心臓死などの心血管疾患、を考えると（風邪だけじゃないけどCarter S, et al: JAMA Network Open. 2018;1(3):e180756. doi:10.1001をよく読んでほしい）やっぱりアセトアミノフェンにすべきだと思います。でもロキソニン^Ⓡの適応症には「急性上気道炎(急性気管支炎を伴う急性上気道炎を含む)の解熱・鎮痛」と明記されています。NSAIDsのOTC薬はかつて米国では膝関節症で年間16,000人、リウマチで2,000人もの死亡者を出したため、日本と違って米国の病院でNSAIDsが処方されることはなく、痛み止めとしてはもっぱらアセトアミノフェンが汎用されていました。
　アンサング・シンデレラについて随分、批判めいたことを書いてしまいましたが、ドラマとしての内容はいいし、薬剤師が日の目を浴びるのはとっても嬉しいことだと思って応援しています。それから僕の考えが間違っていると気づいた方はhirata@kumamoto-u.ac.jpまでご連絡ください。

　抗菌薬の添付文書の適応菌種・適応症を見ると気が狂いそうになるのは筆者だけだろうか？適応菌種・適応症って不変のものじゃなく承認時期によって書き方が変わるし、菌種名が変わることもあるし、耐性化することもある。クロラムフェニコールは一世を風靡した抗菌薬で、適応症のなんと幅広いこと。だが、現在はほとんどの病院に在庫すらしていない（海外から帰国した腸チフス患者に使うかも？）。今回は抗菌薬によってさまざまな差が見られる抗菌スペクトルantibacterial spectrumについて、極めて記憶力の悪い筆者がどうやって自分なりにざっくりと分類して対処したのかについてまとめてみたい。
　図1にあくまで広域スペクトルの抗菌薬であればということで最大限カバーできる範囲を示した。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

Pharmacist Discusses Medications for Kidney Disease（UC Sandiego Health）をyoutubeで視聴して
　アマゾンプライムで見ることにできるGrey’s Anatomyという米国テレビドラマは医学用語の勉強になるのでコロナ禍のリモートワークの時にはよく見ていました。やけに院内恋愛が多いので気になりましたが…。最近、若い人はテレビよりもYoutubeをよく見るような時代になってきたらしいですね。ブームに乗るわけではないのですが、医学薬学情報をYoutubeで見ると医学英会話の勉強にもなりますし、国際学会での講演が聞き取りやすくなるので、昔からよく見ていました。腎臓の解剖学なども教科書を読むよりわかりやすく楽しいです。今回、薬剤師の腎臓病患者さんへの服薬指導についてのYoutubeを見ましたが、ちょっと？？？？と思うことがありましたので、それについて解説してみたいと思います。青字がYoutubeでの米国薬剤師の説明内容、黒字が僕の感想です。

降圧薬の中でRAS阻害薬は夜のむといいかも。食欲がなく、飲み物も取れない元気がないときには、元気になるまで一時的に飲むのをやめることを医師が進言するかも
ある種の利尿薬は光線過敏症があるので気を付ける。
　ちなみにARBは「アーブ（Rの発音がむつかしい）」と発音していました。UFOのことは「ユーフォー」とはNativeは言わないらしいですが…。
　「食欲がなく、飲み物も取れないようなときに元気がないとき医師が一時中止する」これはRAS阻害薬による腎機能悪化を防ぐSick day対策としてはいい指導と思いますが、「高齢者で夏季には特に」そして「飲水励行」というのを付けくわえたいです。
　利尿薬に光線過敏症は確かにあるけど、すごく重要とは思っていませんでした。白人だから多いのではないかしら？

ニフェジピンは夜にのんだ方がいい
　RAS阻害薬でも夜にのんだ方がいいといっていましたが、ニフェジピンは24時間効果のある時効錠のことだと思うけど、「Non-dipper（睡眠時に血圧が高いままの人）なら高血圧による臓器障害が起こりやすいので」という説明が欲しかったです。Dipperの人にまでわざわざ「夜にのんで」ということはないでしょう。というか、睡眠時に血圧を測定する人はほとんどいないんじゃないかしら。米国で非常に多い心筋梗塞が早朝（午前６時から８時）と夜間（午後８時から10時ごろ）に起こりやすいからかもしれません。

アムロジピンでシンバスタチン濃度が上昇する
　確かに、その可能性はあるけれど、もっともっと血中濃度が上がるはずのイトラコナゾール（併用で活性体のシンバスタチン酸の血中濃度が19倍になることが知られている[Neuvonen PJ, et al: Clin Pharmacol Ther 63: 332-341, 1998]）やボリコナゾール、クラリスロマイシン(添付文書では禁忌になっていないけど禁忌レベルで、横紋融解筋症による腎機能悪化で透析導入になった症例報告もあるし[Lee AJ, Maddix DS: Ann Pharmacother 35: 26-31, 2001])、抗HIV薬（以上、CYP3A4阻害薬）、フィブラート系薬物（横紋融解筋症が起こりやすい）、シクロスポリン（これはOATP1B1阻害薬+CYP3A4阻害薬）の方が重要だし、グレープフルーツや九州・四国の特産品の文旦類の柑橘類の方が重要なんじゃないかしら（薬剤情報提供用紙を渡すだけではなく口頭説明も必要なレベル）。米国は心筋梗塞による死亡率が非常に高いからシンバスタチンの最高用量は80mg/日なっているので、気をつけなくっちゃいけないとは思うけど…。
アムロジピンの添付文書ではシンバスタチン80mgに併用するとシンバスタチンのAUCが77％上昇したと書かれているけど、上記の薬物の相互作用は数倍~20倍になるので1.77倍はあまり大したことはないと思っています。薬剤情報提供用紙に書いておけばそれでよしというレベルだと思います。

CKD患者の低血糖時にはオレンジジュースはやめてリンゴジュースかブドウ糖の錠剤に使用。だってオレンジはカリウムが高いから。
　オレンジジュースのカリウム濃度は 180mg/100gで42kcal、りんごジュースのカリウム濃度は77 mg/100gで44kcal。なるほど！でも含量が比較的少ないとはいえ、リンゴジュースを高カリウムの人に勧められるかしら？

　最初に断っておくが、筆者は微生物学を正式に習っておらず、非常に苦手な分野だったが、筆者が病院薬剤師だったころ、透析患者が感染症に罹患しやすいので、「学ばなければ！」とは思ったものの、細菌名ってとても覚えにくいし、どのように分類すべきかもわからなかった。今も得意とは言えないけれど、現場で体験した感染症を起こす細菌はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌ＭＲＳＡや表皮ブドウ球菌MRSE、肺炎球菌、溶連菌など、グラム陽性菌って「ほとんど丸い球菌じゃん！」ということに気づいた。偶然かもしれないが大腸菌、インフルエンザ菌や難儀な感染症の緑膿菌などはグラム陰性菌って「ほとんど細長い桿菌じゃん！」と気づいた。これでようやく覚えられることができるような気がしたのだった。この連載の最初の部分では頭の悪い筆者がややこしい細菌の名前や分類にどうやって対処したかについて解説したい。まずは非常に基本的なグラム染色について知ってもらおう。微生物学や細菌学などの専門家にとっては間違った理論になるかもしれないので閲覧注意です。あくまで、感染症が苦手な方で正確な理論を知る前に実践に強くなりたい方のみに読んでいただければ幸いです。

1.細菌の構造とグラム染色
　グラム染色は染色によって紫色に染まるものをグラム陽性、紫色に染まらず赤く見えるものをグラム陰性という(図1)。この染色性の違いは細胞壁の構造の違いによる。

グラム染色の手順と原理 (図2)
1.検体（喀痰の場合、唾液ではなく膿性の黄色～黄緑色の粘稠の物がよい）をスライドグラスに定着する。
2.クリスタルバイオレットを作用させるとグラム陽性菌も陰性菌も青色に染まる。
3. 次にヨウ素液で媒染して濃紺色を定着させる。
4.アルコールをかけると濃紺に染色されたグラム陰性菌の脂質二重層でできた外膜が溶けて無色になるが、ペプチドグリカン層の厚いグラム陽性菌はアルコールによっても染色液は流出しないので濃紺色のまま。
5. 最後に赤色色素を作用させると, 無色となっていた細胞壁の薄いグラム陰性菌は赤色に染色される。
6.十分な水洗,・乾燥の後、顕微鏡で観察し、濃紺色をグラム陽性 (＋), 赤色をグラム陰性 (－) と判定する。そして検体の採取部位（喀痰、尿、穿刺液など）、形状（双球菌、連鎖状の球菌、ブドウの房状の球菌など）から起因菌を推定する。

2.臨床で問題となる菌、つまり怖いのはたいてい青丸と赤長
　ここで重症細菌感染症になりやすい6種の代表的な病原菌を見てみよう。高齢者の院内感染として問題となるMRSAやブドウ球菌Staphylococcus aureus：図3）はブドウの房状の陽性球菌で皮膚に常在する表皮ブドウ球菌Staphylococcus epidermidisも見た目は同じ。MRSAは健常者の鼻にも常在菌として存在することがある。
　一般的に溶連菌と呼ばれ壊死性筋膜炎の原因菌となり、感染後に急性糸球体腎炎を起こすことで有名でペニシリンが有効なA群β溶状連鎖球菌（化膿レンサ球菌）Streptococcus pyogenesは陽性で連鎖状の球菌（図4）、市中肺炎の原因菌として最多の肺炎球菌Streptococcus pneumoniaeは陽性の双球菌（図5）。3つとも球菌なので、菌名には必ずcoccus(球菌)がついている。
　普通に台所の水回りに生息し、日和見感染して多剤耐性になるとコリスチンしか効かない多剤耐性緑膿菌が現れて大問題になることがある陰性の桿菌は緑膿菌Pseudomonas aeruginosa（図6）、細菌性髄膜炎や小児肺炎の原因菌となりインフルエンザウイルスとは全く関係ないインフルエンザ菌Haemophilus influenzae（図7）も陰性の桿菌、通常は無害な腸内細菌として生息しているが細菌性尿路感染の最大の原因菌となり病原性を持つと赤痢を起こすこともある大腸菌Escherichia coli（図8）も陰性の桿菌である。
　前者3つがグラム陽性菌で、後者3つがグラム陰性菌である。好中球による貪食像が見えるのは保菌者ではなく感染症を起こしていると考えよう。またバイオフィルムで包まれた緑膿菌感染症ではバイオフィルム外の緑膿菌をたたくと症状は改善するが、上記の嚢胞感染と同様に再発を繰り返すことが多いので難儀だ。この場合は14員環マクロライドのエリスロマイシン、クラリスロマイシンの少量投与でバイオフィルムを破壊し、裸になった菌を別の抗菌薬でたたくことによって治療できる（らしい）。1990年代以前、日本では5年生存率40％以下だったびまん性汎細気管支炎が、14員環マクロライドの少量投与でほぼ消滅するくらい画期的な療法になったのは有名な話だ。バイオフィルムの透過性が高いリファンピシンの併用が難治性感染では有効なこともある。もっとたくさんの細菌を見ていただきたいが、これだけ見ただけでも感染症の原因菌は濃紺色で丸いグラム陽性球菌と赤くて細長いグラム陰性桿菌が多いことが分かる。そう、細菌感染症となる起因菌としてマークすべきは青丸（グラム陽性球菌）と赤長（グラム陰性桿菌）なのだということを頭の中に入れておこう（すべてじゃないけどね）。
　さて話が長くなったので、「抗菌スペクトルの理解の仕方」は次回のお楽しみにしよう。