NSAIDsによる腎障害 ～Triple whammyを防げ～
23日目　アセトアミノフェンについて深く知ろう
⑤CKD患者へのNSAIDs、アセトアミノフェンの適正使用

（1）CKD患者にNSAIDs用量を減量ではなく、投与回数を減量
　NSAIDsはすべて肝代謝により消失します。尿中排泄されると添付文書に記載されていても、活性を持たない代謝物となって腎排泄されるため、腎不全患者でそれらが蓄積しても何も起こりません。したがって、すべてのNSAIDsで腎機能低下患者に投与量を減量する必要はないのです。AKIの発症を気にして減量すると逆に確実な効果が得られなくなる可能性があります。ただし16日目に書いたように、ひょっとしたら末期腎不全患者ではCYP2C9の発現量が低下するため減量しなくてはならない可能性もありますが……。腎機能低下患者、高齢者、心不全患者、高血圧患者、糖尿病患者など腎虚血を来たしやすい疾患やレニン-アンジオテンシン系阻害薬や利尿薬、その他の腎毒性薬物と併用はNSAIDsによるAKI発症のリスクが高くなります。そのため腎機能低下患者ではNSAIDsの漫然投与は避けるべきです。しかし、添付文書上で「重篤な腎障害に禁忌」になっていても、その理由が「急性腎障害、ネフローゼ症候群等の副作用を発現することがある」ということです。腎機能の廃絶した無尿の透析患者に関しては急性腎障害等の副作用は起こらないのですから、胃腸障害のリスク、易出血性のリスクなどの多様な副作用を除けば、NSAIDsを投与しても問題ありません。

（2）CKD患者にアセトアミノフェンを減量ではなく、投与回数を減量
　一方、アセトアミノフェンは緩和医療の鎮痛療法の記載の中で透析患者では血中アセトアミノフェン濃度上昇の報告があるとされています1）。腎不全患者のグルクロン酸抱合体濃度は健常者の13~29倍、腎不全患者の硫酸抱合体濃度は健常者の13~23倍2）に上昇し、腎不全患者では10日間の連続投与により血中トラフ濃度が約3倍に上昇すると書かれています。
　Aronoffらは腎機能の低下とともに投与間隔を延長することを推奨しているものの3)、半減期は投与後2～8時間内では2.1～2.3時間で腎機能による差はありませんが、投与後8～24時間では12.7hr（透析患者）と2倍以上に延長（健常者4.9hr）するが、これは腎不全患者では抱合体が蓄積し、胆汁排泄され、脱抱合されて再吸収される腸肝循環することによります（図1）4)。図1の血漿アセトアミノフェン濃度を示すY軸は対数軸で示されているため、1µ/mL未満域の幅が広いため差が大きそうに見えますが、この報告では1回1gを1日3回、10日間連続投与してもトラフ値が腎不全で3.1μg/mL、健常者で1.1μg/mLにしかなっておらず、ピーク濃度15～25μg/mLがわずかに上昇するのに過ぎないため、AUCは大差ありません。そのためアセトアミノフェンは腎機能低下患者で大幅な減量は不要と考えられます。そして日本人をはじめとした東洋人は体格が欧米人に比べ小さいことを考慮し、さらにアセトアミノフェン錠500mg錠が発売されたことを考慮すると1回500mg～600mg を1日3～4回（できるだけ食後）の投与が適切であり、この用量であれば透析患者でも減量の必要はないと考えられます。

（3）NSAIDs、アセトアミノフェンの服薬指導のポイント
　NSAIDsの場合、胃障害を避けるため空腹時服用を避ける必要があります。16日目のコラムでも記載したように「食事はいつ摂られましたか?もし空腹時であればクッキーやビスケットなど軽い間食を食べてから、コップ1杯以上の水、できれば牛乳とともに飲んでください。そうすれば胃の痛み、胃のむかつき、胃もたれなどの副作用は抑えることができます。」という内容の服薬指導が必須です。またアスピリン喘息でないことの確認が取れない場合の投与は避けるべきです。
　アセトアミノフェンの場合、指示された投与量以上を服用しないこと、アセトアミノフェン服用時に飲酒を避けること、他のOTC薬などの鎮痛薬（アセトアミノフェンを含有する可能性がある）を同時に服用しないことなどなどを指導する必要があります。またアルコール多量常飲者、絶食・低栄養状態・摂食障害のある患者さんには肝障害が起こりやすくなるため、適していません。

引用文献
1）日本医師会監修, 木澤義之, 森田達也編: 2008年版がん緩和ケアガイドブック, 青海社, 東京, 2008
2) Martin U, et al: Eur J Clin Pharmacol, 1991, 41: 43-46.
3) Aronoff GR , et al ed: Drug Prescribing in Renal Failure Dosing guidelines for adults and children, 5th Edition, American college of Physicians Philadelphia, 2013
4) Prescott LF, et al: Eur J Clin Pharmacol 36: 291-297, 1989