1月22日（木）開催の、「高齢者薬物療法と薬物動態の変化」について以下のような質問をいただきましたので回答させていただきます。

Q．帯状疱疹の患者さんは、高齢者が多い印象ですが、保険薬局では検査データがないので、医師の処方箋を見ても、添付文書通りに処方されていると考えて、薬局から何も疑義照会することはありませんが、今日の先生のお話で、小柄な高齢女性は注意すべきとのお話がありました。このような患者さんを見れば、注意するほうがよいでしょうか？

A．おっしゃる通り、2017年3月に発出された「バルトレックスの適正使用のお願い」では「70歳以上、体重40kg以下、女性には投与量の調節を」と記載されています。

検査データが得られない場合には上記のような小柄な高齢女性にバラシクロビル投与量が多いのでは？という疑問があれば、脳症も腎症も起こさないアメナメビルか、これらを起こしにくいファムシクロビルに変更していただくのがベストだと思います。
バラシクロビルは腎機能がよい若い方にはジェネリックがあり安上がりでいいかもしれませんが、小柄な高齢女性では極めて危険です。アメナメビルは薬代が高い？
でもアシクロビル（バラシクロビルも活性体はアシクロビル）中毒で入院して2日連続して血液透析を実施してアシクロビルを除去することって、普通にありますよね。

こっちのほうがとんでもない高い医療費になりますよね。

ほぼ1週間の投与で終わりますから少々高くてもいいんじゃないですか？

　1月22日（木）開催の、「高齢者薬物療法と薬物動態の変化」について以下のようなアンケートの回答をいただきました。原文のまますべてのアンケート内容を紹介させていただきます。

高齢者の体格、活動度を確認して検査データだけではなくe-GFRには十分に見極めないと副作用の発現を防げないと再認識しました。腎機能低下患者でのインスリンが腎で代謝されて低血糖を起こすこと、腎は糖新生臓器とは合点がいきました。尿中排泄率、薬物の排泄、肝代謝、抱合はとても分かりやすかったです。計算式は、ついていくのがやっとでしたので、後ほどストーリーを描けるようにしたいです。本日は有難うございました。

低アルブミン血症による薬物遊離型が増えても薬効強度は変わらないというところは少し衝撃でした。その理由も分かりやすく教えてくださり勉強になりました。またオンデマンドで見直ししたいと思います。

非腎クリアランスについて、腎クリアランスが低下していると非腎クリアランスも低下していることを初めて聞き勉強になりました。明日からの業務に参考にさせていただきたいと思います。

高齢者の生理機能低下が薬物血中濃度上昇の理由の説明が腑に落ちました。

末期腎機能低下患者の場合など、尿毒素が溜まることによって、CYPなどの（非腎）クリアランスも低下して、腎排泄でない薬も濃度が上昇するところから、その先のADMEの部分に至って再度資料を拝見させていただき理解を深めたいと思います。

今回も大変勉強になりました。時間の関係で後半の講演できなかったスライドの内容も今後お聞かせいただければ幸いです。

高齢者はとても多いので働いていて高齢者の処方を調剤や監査することが多いですが副作用が起こりやすいので気をつけなくてはいけないとは分かりつつ、継続薬を変更するのはなかなか勇気がいるので難しいです。期待される予後を鑑みて薬を使用して医療費をかけすぎないことも期待されているのでやり辛いです。

今まで教えていただいた内容の総復習ができました。 検査値3以下の低ｱﾙﾌﾞﾐﾝ血症の方がは殆どで、薬剤の濃度については懸念材料でしたが今日のお話で納得でした。

苦手な薬物動態をわかりやすく説明頂き、感謝します。本には書かれていない、先生の考え方が聞けて、すごく腑に落ちました。ありがとうございました。

今回もとても勉強になりました

いつも勉強になりありがとうございました

分かりやすかったです。後半、時間切れで聞けなかったスライドが気になりました

　RAS阻害薬だけでなくSGLT2阻害薬、MRAなど多くの腎保護薬には一過性の腎機能悪化initial dipを伴うが、CKD診療ガイド2024では「CKD患者にRA系阻害薬を投与すると、血清Cr値が上昇することがある。しかし、前値から30％未満の上昇なら、そのまま継続してよい。」記載されており、この内容はCKD診療ガイドライン2009の時代から変わらない。でもこれってどうなんだろう。2017年のSchmidtの大規模コホート研究ではRAS阻害薬を投与して血清Cr値の上昇が10％未満の人を対象にして10-19％上昇群では1.73倍、20－29％上昇群では2.58倍、30％以上上昇群では3.8倍以上末期腎不全（透析導入）になってしまう。死亡率もかなり上昇しているしRAS阻害薬は心不全治療薬なのに心不全罹患率も上昇してる。ただしCrが30％以上上昇した群はNSAIDs、利尿薬の併用が多かった。

　Cr上昇はeGFR低下に置き換えてもほぼ同じことだ。「30％未満」の由来はCKD診療ガイドライン2009によると2000年のBakrisらのRCT12件のシステミックレビュー（Arch Intern Med 2000; 160; 685-693 ）によるのだろうが、このレビューおそらくは蛋白尿（＋）の患者を対象にした報告による。蛋白尿（+）あるいは糖尿病関連腎臓病であれば糸球体過剰濾過≒GFRの上昇を示しやすいため、GFRが30％以内の低下であれば継続してもよいという説明は納得できるが、腎機能の低下したフレイル気味の痩せた日本人高齢者で蛋白尿（-）、つまり多くは高血圧が原因の腎硬化症患者や両側腎動脈狭窄ではGFRの低下は急性腎障害発祥のリスクになるはずだ。RAS阻害薬も同様のはずなのに、蛋白尿有無にかかわらず「血清Crが30％未満の上昇は継続してよい」で本当にいいのだろうか？高齢CKD患者、特に腎硬化症の多い日本ではRAS阻害薬は血清Crを定期的に測定しないようなクリニックなどではRAS阻害薬を無理して使わず、急性腎障害を起こさないCCBのほうが無難なように思うのだが・・・・。

　これは使い方次第というのが答えかも？ 1993年のLewisらの報告以前はCKDの進行を阻止する手段は血糖管理・血圧管理以外になかった。ACE阻害薬のカプトプリルが腎機能の悪化を防ぐ初めての報告だった。DKDの進行を5～7mL/min/年遅らせた。すごい結果に見えるが、対象は血糖管理ができていない時代の1型糖尿病で腎保護作用を示す薬が全くなかった時代のことだ。2001年のIDNT trialでイルベサルタンはアルブミン尿を33％低下させ、プラセボ群・アムロジピン群に比し有意に複合エンドポイント（血清Cr値の2倍化、ESRDへの進行、全死亡）を抑制した。2002年のRENAAL試験ではロサルタンがアルブミン尿を30－40％減少させ、透析導入リスクを28％低下できた。これらのエビデンスレベルの高い臨床試験の対象者はすべてアルブミン尿、または蛋白尿（+）の患者であるということ、蛋白尿のない患者でのRAS阻害薬の腎保護作用は示されていないのだ。

　RAS阻害薬投与によって輸入細動脈が拡張するため糸球体内圧が低下し、糸球体過剰濾過が軽減し蛋白尿は改善するがGFRは低下するので糸球体の負担は軽減するが、休ませすぎると腎機能が悪化することは知っておこう。だってRAS阻害薬は特に高齢者で起こりやすいTriple Whammyの1つだから、腎機能悪化には気をつけなきゃいけないよね。CKD診療ガイドラインでも75歳以上の後期高齢者でeGFR30mL/min/1.73m2未満の患者にはCa拮抗薬を勧めているように、個人的には腎機能を測定しない医師は蛋白尿のない高齢者（多くは腎硬化症？）にはRAS阻害薬よりもCa拮抗薬を使うほうが無難だよと思ってる。

　2015年、2020年と続く安全性情報、適正使用のお願いは、酸化マグネシウムによる高マグネシウム血症について。長期投与による血中Mg濃度の異常上昇（高マグネシウム血症）に注意を促し、呼吸抑制や意識障害、不整脈、心停止といった重篤な副作用のリスクが指摘されている。酸化マグネシウムによる高マグネシウム血症は，2012年４月から2015年６月までに29例（うち死亡４例）報告され，このうち19例（うち死亡１例）は酸化マグネシウムの服用と因果関係が否定できない症例である。 症例1：40歳代の統合失調症の女性で1,980mg/日のMgOが投与（開始日不明）されている患者が意識障害で救急搬送。血清Mg濃度18.4mg/dLのため緊急透析施行。意識状態の悪化，血圧低下，腸管虚血，敗血症に伴う代謝性アシドーシスおよび下血を認め死亡。 症例2：80歳代の統合失調症の男性で1,980mg/日のMgOの投与で意識障害、血清Mg濃度13.3mg/dLのためCa剤の投与、血液透析施行し、意識レベルの回復により退院。 不思議なのは両症例とも統合失調症で併用薬のほとんどが強力な抗コリン作用を持つものだが、これに関するコメントは一切ない。抗コリン薬が薬剤性便秘を起こしているはずだがこれについては全く触れられていないのだ。ある精神科院長の話によると抗コリン作用のある向精神薬が多用されるため腸閉塞・腸管穿孔は珍しくないそうだ。これによって便通過障害を起こしている患者（腸閉塞患者）は、摘便して腸管内圧を下げてから下剤を投与すべきなのだが、腸管内圧が高い状態で酸化マグネシウムが投与されると腸管が菲薄化して、バリア機能を失うため、吸収されにくいMgが血中に直接移行したために急激な高マグネシウム血症を起こしたのではないだろうか。透析患者の腸閉塞・腸管穿孔もカリメートやレナジェルなどの催便秘薬の併用によって起こりやすい（西原 舞, 平田純生, 他：透析会誌37: 1887-1892, 2004）。他の下剤もすべて腸管内圧を上げるが、腸閉塞・腸管穿孔を起こしている状態の腸管粘膜はバリア機能を失っているため、吸収されにくいMgが吸収されて10µg/mL以上の致死性の高マグネシウム血症を結果的に起こしてしまったのではないか。偽膜性大腸炎で経口バンコマイシンが投与されたら吸収されないはずのバンコマイシンが58µg/mLの中毒濃度になったことは報告済みだ（Hirata S, et al: Jpn J Clin Pharmacol 34:87-90, 2003）。高マグネシウム血症を起こした原因は酸化マグネシウムの投与ではあるが、その原因となる腸閉塞・結腸菲薄化を起こした真犯人は統合失調症で多用される抗コリン薬だ。PMDAは「酸化マグネシウムの使用は必要最小限にとどめること」を訴える前に「抗コリン薬の併用を必要最小限にとどめること」とすべきじゃないの？

　エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023の第11章「薬物療法」の11-8「疼痛のあるCKD患者への鎮痛薬選択」には、「1. 非ステロイド性抗炎症薬：併用薬剤に注意し、常用しないことが望ましい。選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害薬、特にセレコキシブについて、腎への安全性に関する明確なエビデンスはない」と記載されている（図1）。「特にセレコキシブ」ってなんで？

　痛風を伴うCKD患者には極力NSAIDsを使いたくないが、アセトアミノフェンには抗炎症作用がない。それなら、せめてNSAIDsの中で胃障害が少なく、消化管出血のリスクも極めて低く（図2）、心不全イベントが最も少なく（図3）、アスピリン喘息を起こしにくいもの（それがセレコキシブだ）を選ぼうとする医師もいるはずだ。それなのに、読者が納得できるような引用文献を付けずに、「セレコキシブには特にエビデンスがない」と書かれている。

　CKD診療ガイドライン作成の前には毎回、腎臓学会から公開されるドラフト版を平田は必ず精読し、パブリックコメントを提出している。今回も「セレコキシブは他のNSAIDsに比べ、腎障害が少ないという論文が6報あります（図4）」とコメントしたが、今回ほどひどく無視されたのは初めてだ。というか、ドラフト版は内容が薄かったのに、印刷された正式版には新たに膨大な文章が付け加えられ、その中に「特にセレコキシブ」という文言が追加されていた。このガイドラインの完成後、学会のシンポジウムでも問題になったし、ガイドライン作成者にはその前後に何度もメールを送ったし、同じ大学病院の知人にも連絡を依頼した。しかし、何の反応もなかった（留学中だったけどメールくらい返せるはず）。「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2025」では、「CQ：高齢者へのNSAIDs投与は腎機能低下のリスクを高めるか？」という問いに対し、「高齢者では使用をなるべく短期間にとどめる（要約）」となっており、中止が難しい場合には、「消化管の有害事象を予防するために、選択的COX-2阻害薬（セレコキシブなど）の使用を検討する」となっている。また、「消化性潰瘍診療ガイドライン2020」では「NSAIDsによる潰瘍発症の予防にCOX-2選択的阻害薬の使用を推奨する」と記載されている。NSAIDsで最も注意すべきなのは腎障害よりも消化管出血だ。なぜなら、消化管出血は時として致命的な結果を引き起こす可能性があるためだ。

1月8日（木）開催の、「活性型ビタミンDは第4の脅威 Quadruple Whammy」について以下のような質問をいただきましたので回答させていただきます。

Q．①本日のご講演と少しずれるかもしれません。お許しください。透析患者さんが血管の石灰化で循環器疾患が増えると思いますが、心不全になった時、胸水がたまって苦しい時は、尿はでないと思いますが、どのような治療になるのでしょうか？

A．透析患者さんですから透析時に除水すればよいと思います。十分な除水ができないときには透析液を使わずに限外濾過をやる方法（ECUM）もありましたが、今は透析膜・透析監視装置がよくなっているので、透析時間を延長することなく正確に除水できると思います。薬物療法として不整脈による心臓突然死を防ぐためにβ遮断薬、左室肥大を防ぐため、RAS阻害薬またはARNIが普通に使えます。MRAは糖尿病が原疾患であればフィネレノンが使えますが、糖尿病でなければスピロノラクトンが投与できますが、血清カリウム低下薬の併用が必要になるかもしれません。

Q．CKD-MBDガイドライン2025では、透析患者の補正Ca管理目標上限が10未満から9.5未満に見直されたと伺いました。では、透析ではない重度腎機能低下（eGFR＜30）でも、同様に9.5未満を意識した方がよいのでしょうか。

A．その通りだと思います。我々の経験でも10以上、あるいは一般的な検査値の上限の10.5以上で活性型ビタミンＤを中止し血清Ca濃度が下がり、急性腎障害も改善しましたので、通常の高齢者でも血管内膜の石灰化は起こりますのでCaもリンも意識して低めに管理した方がよいと思います。

　SGLT2阻害薬は非常に多面的な効果を持っていて（図1）、強力な腎保護作用・心保護作用のどれが主要なメカニズムなのかいまだにわかっていない。これらの中には貧血改善効果、尿酸低下作用などもあるけど同じ作用を持つ治療薬ではこれほどの臓器保護作用は認められないし、利尿作用もあるけど早期だけしか認められないので、これらは主作用じゃない。糸球体過剰濾過を改善することによってアルブミン尿を減らすことによって、腎機能の悪化、心血管合併症の発症を防止するのがメインの作用じゃないかなと思っていた。だけどCANVAS試験、EMPA-REG outcome試験ともに糖尿病関連腎臓病DKD患者のヘマトクリット値の上昇、尿酸値の低下が尿中アルブミン減少よりも腎アウトカムに影響を与えた潜在的媒介変数としてははるかに強力だったという2つの報告がある（図2、図3）。CANVAS試験サブ解析の考察では多変量モデルでは貧血改善と血清尿酸値低下の組み合わせがカナグリフロジン治療効果の103.0%を媒介することも示されている。初期変化は利尿作用による血液濃縮、長期的な変化は腎臓によるEPO分泌亢進を介した造血作用による。つまりDKD患者の慢性的な低酸素状態を改善する作用によると考えられるが、これらの報告ではヘマトクリット値の初期変化は主に尿中Naおよび水分喪失による血液濃縮を反映している可能性が高いが、長期的な変化、主に腎臓によるエリスロポエチン分泌亢進を介した造血作用を表している。通常は4週間くらいかな？それにしてもベースラインのヘマトクリット値が42％未満から増加するとか、尿酸値が5.7mg/dL以上から低下することくらいで腎保護効果に影響を与えるってのはどうも信じがたい（図4）。失礼だが統計上のお遊びのように見えてしまう。

　「SGLT2阻害薬は利尿作用があるのに急性腎障害を増さなないどころか25％も減らしているのはなぜ？」の1つの回答はSGLTのフル稼働による腎虚血を腎性貧血改善作用によって防ぐ可能性はあって、それが投与初期の利尿作用による血液濃縮が関わっていた可能性はあるかもしれない。フロセミドの利尿は結構、強力で無理やりっぽいけど、SGLT2阻害薬による利尿は溢水を改善したら、抗利尿ホルモン分泌が増加して、過度な利尿を抑えることなどによってうまく調整されているのではないだろうか？

　SGLT2阻害薬のアルブミン尿抑制作用は確かに重要だけど、アルブミン尿抑制作用だけだったらMRAのほうが同等かそれ以上強力なのに、腎保護作用は明らかにSGLT2阻害薬のほうが強力なのは、いまだよくわかっていないその他の多面的な作用によるのだろう。だからヘマトクリットや尿酸という結果は単なる統計上の結果に過ぎなくって、まだまだほかにもあると思うんだよね。

　1月8日（木）開催の、「活性型ビタミンDは第4の脅威 Quadruple Whammy」について以下のようなアンケートの回答をいただきました。原文のまますべてのアンケート内容を紹介させていただきます。

いつも丁寧なお話をお聞かせいただき、ありがとうございます。大変勉強になります。勉強が足りないといつも感じます。

エルデカルシトール0.75μgは高齢女性によく見る処方ですが、安易に使用すべきでないことがよくわかった。VD製剤とCa製剤の併用にも意識を向けたいと思う。ありがとうございました。

外用薬の副作用の発生状況が分かったのでためになった。服薬指導にいかせそうです。

今回もとても勉強になりました。

骨粗鬆症チームに加入して、ビタミンD製剤の適正使用ができるよう努力していきたいです。

いつも勉強になるお話ありがとうございました。

ご講演ありがとうございました。。
当院整形外科がありますので、VD製剤はよく処方されます。ほぼ高齢者ですが、ｴﾙﾃﾞｶﾙｼﾄｰﾙ0.75μg/日、ｱﾙﾌｧｶﾙｼﾄﾞｰﾙ1.0μg/日も見かけます。今後、症状、検査値等注意して行きたいと思います。

平田先生が熊大ご就任の記念講演会で最初にお聞きしたのが、この「VD３製剤の腎に対する影響」で、整形外科門前薬局勤務だった私に衝撃を与えました。のちに透析病院門前の薬局勤務となり、定期的に処方されるVD3製剤(フルスタン！も含む)の意味を知ることに。その後、エルデカルシトールが登場し、危機感の無い整形や内科医へ、腎機能とCa値チェックをご依頼し続ける必要性を感じました。ありがとうございました

いつもすごく勉強になっていて、日々の仕事に役立っています。ありがとうございます。

腎臓のよわっている高齢のご婦人で骨も弱ってすぐこけてしまう方が　ご家族にビタミンDを勧められて　DRにアルファロール0.75を処方してもらってました。
骨をとるべきか　腎臓を取るべきか悩んでいたので参考になりました。

透析患者にて血管石灰化病変で血管が骨のようになっているとは知りませんでした。ニフェジピンCRとリズミックが処方されているのがようやく理解できました。VB?を処方される患者の背景や年齢、飲水を勧める、腎機能の数値、Caのサプリなど要注意事項が多く、これからの服薬指導に活かしたいと思います。本日も有難うございました。後ほど配信されるオンデマンド動画でもう一度、理解できるようにしたいです。

ありがとうございました

活性型VD製剤の知識が足りてなかったので大変勉強になりました

糖質入り飲料が健康に良くないことはよく知られるようになったが、特に高齢者の中には「100％果汁は健康にいい」という神話のようなものがあるようだ。果物は抗酸化作用のあるファイトケミカル、食物繊維、ビタミンやミネラルなどの有効な栄養成分も含んでいるので摂った方がいいけど、摂りすぎには要注意！というイメージを持っている方が多いんじゃないかな？確かにブドウの皮にはアントシアニンという抗酸化物質が入っているが、ブドウ糖がたくさん入っているとグルコーススパイク（血糖値の乱高下：下がりすぎるのもよくない）によって血管を損傷しやすいし、果糖は血糖値をあげないが、満腹感を得られず食べ過ぎてしまう。しかも果糖は中性脂肪に変わりやすく脂肪肝になりやすい。太りやすさでは果糖は砂糖やコメより危険と言われているのでこれもよくない。果物の中でブドウはブドウ糖と果糖の両方の含有量が特に高い。だからブドウジュースの一気飲みはグルコーススパイクの原因になって、動脈硬化を進行させるので良くない！デビット・シンクレア教授の名著「ライフスパン」でも教授が栄養士さんから「ブドウって本当に危ないの」と教えてもらった逸話が挿入されている。山梨県などのブドウ農家の方には申し訳ないが、ブドウはとってもおいしいのだけれど、ブドウ糖・果糖含量が高いので、食べ過ぎにはくれぐれも気を付けていただきたいのだ。このほかにもブドウ糖を多く含む果物にはいちじく、プルーン、柿があるそうだ。

果物を摂るにはイチゴ、モモがブドウ糖、果糖の含量が低く、ブルーベリーも食べる量が少ないのでよさそうだ。レモンやグレープフルーツはあまり甘くないから糖質が少ないのは分かりやすいよね。これらの情報は医療者でもあまり知らない人が多いみたい。