腎の構造と機能から学ぶCKDの病態

1日目 体内水分量と電解質の調節
～細胞外液の主役はNa、細胞内液の主役はKである～

腎臓の主な役割は何度も言ってきたが、下記の4つだ。
　①老廃物・薬物を排泄する
　②体内水分量を一定に保つ
　③体液電解質濃度を正常に保つ
　④血液のpHを4に保つ（酸塩基平衡の調節）
上記の②③④について深掘りしてみよう。では皆さんは以下のクイズに答えられるだろうか？

水の組織内分布についてのクイズ（解答は最後）

　1．体内水分量は体重の何％？

　2．細胞外液量は体重の何％？

　3．細胞外液量は体重の何％？

　4．細胞間液（間質液）量は体重の何％？

　5．循環血漿量は体重の何％？

　6．循環血液量は体重の何％？

細胞内液と細胞外液の組成の違いについてのクイズ（解答は最後）

　7．細胞外液のカチオンの主役は何？

　8．細胞内液のカチオンの主役は何？

　9．細胞外液のアニオンの主役は何と何？

　10．細胞内液のアニオンの主役は何と何？

　11．Mg濃度は細胞内液、細胞外液のどちらが高い？

　12．Ca濃度は細胞内液、細胞外液のどちらが高い？

　13．細胞間液（間質液）と血漿の組成の最大の違いは何？

体内水分分布の意義
　体内水分量は健常成年男性では体重の60%だが、胎児は90%、新生児は80%、体内脂肪量がやや多い成人女性や筋肉量が減少し脂肪に置き換わる高齢者は55%、肥満成人では40％になる（図1）。高齢者、特に日本人で小柄な高齢女性（体内水分量が少ない）でバラシクロビル、シベンゾリンなどの様々な腎排泄性薬物（≒水溶性薬物）などの副作用発症率が高いのはもともと体内水分量が減少していることと、高齢者は脱水になりやすいためにこれらの血中薬物濃度が上昇しやすいことが関係しているのだと思う。

血清電解質の意義
　電解質とは体液中に含まれる無機イオンのうちNa，K，Cl，Ca，P, Mgなどを総称する言葉であり、細胞内液と細胞外液とでは組成が大きく異なっている（図2）。これらの電解質は腎臓の尿細管に存在する様々なトランスポータやアルドステロンなどによって精密に制御され、バランス良く一定の濃度・比率で存在する。しかし電解質の体内分布、調節機序の異常などをきたす病態によって、これらのバランスが乱れると致命的な濃度変化を引き起こすことがある。電解質の体内濃度の観察は通常、血清（血漿）濃度によって表す。血清量は体重の5％を占めるに過ぎないが、血清電解質は生命維持のため重要な役割を果たしている。たとえばNaは細胞外液の浸透圧の維持、Kは神経伝達や心筋の活動に重要な働きを持っているが、高カリウム血症は不整脈によって突然死するくらい怖い。MgはNa, Kほど注目されないが最近になって様々な酵素の働きを助け、神経伝達と関係して腎不全患者の心血管合併症を防ぎ、リン毒性を中和する作用などが注目されている。血清は血管内にあって全身を循環しながら組織間液との間で物質交換をしており、血清と細胞間液とで細胞外液を構成している。このことから血清電解質の濃度変化を観察することにより全身の電解質代謝異常の有無を知ることができる。

水の組織内分布についての解答（図3）

　1．60％だが、女性・高齢者は脂肪の割合が多いので、50-55％

　2．40％で体内水分量の2/3

　3．20％で体内水分量の1/3　　　　　　

　4．15％で細胞外液量の3/4だが浮腫の時に増えるのはこれ

　5．5％で細胞外液量の1/4

　6．7%（体重の1/13と覚える。心拍出量に近似するのは偶然？）

細胞内液と細胞外液の組成の違いについての解答（図3）

　7．Na⁺で水と一緒に移動する

　8．K⁺で溶血、細胞崩壊による高カリウム血症は危険

　9．Cl^–とHCO₃^–で細胞外液の緩衝系の主役は重炭酸緩衝系

　10．リン酸と蛋白質で細胞内のリン酸はATPや核酸産生に必須

　11．細胞内液

　12．細胞外液が1万倍高い（細胞内へのCa流入は情報伝達に重要）

　13．血漿は蛋白質濃度が高い。物質移送や膠質浸透圧維持のために蛋白質は必須

　図2はmEqで示しているため「細胞内液のほうが細胞外液よりも浸透圧が高い？」と誤解されがちだが、細胞内液には2価のMg²⁺や3価のHPO₄^3-など他価イオンが多く含まれるため、多く見えるが、浸透圧はモル濃度と相関するので細胞内液と細胞外液では浸透圧は同じである。では最後に、なぜ細胞内液組成と細胞外液組成がこんなに違うのかについて考えてみよう。それは地球の長い歴史と生命の誕生と進化が大きく関与しているからだ。この続きは次回に解説しよう。

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第 27回 基礎から学ぶ薬剤師塾 Q&A
初心者向けシリーズ①循環器系の基礎と心不全治療薬

アンケートによる質問

京都府立医科大学　上田和正先生

Q1．夏場には脱水の状況に陥る方が多いと思いますが、心不全患者における脱水は、どのように影響がありますでしょうか？（前負荷の減少、あるいは過剰な減少）

A．一般的には慢性心不全患者では脱水よりも、水分の摂りすぎによって前負荷が高くなりすぎて呼吸困難などの症状が起こりやすいため、溢水に注意を払っていると思います。だから心不全患者さんは1日水分摂取量を1日1.0Lとか1.5L/日などのような水分制限されることがあります。その溢水による前負荷に伴う諸症状を改善するためにループ利尿薬が投与されますが、これにより脱水になることはよくありますね。だからループ利尿薬が投与されている患者さん（RAS阻害薬やNSAIDsの併用患者であれば特に）にはシックデイ対策を強化する必要があります。脱水になれば、心拍出量が低下し、腎血流が低下し、GFRが低下すれば腎機能が低下して急性腎障害AKIをきたしてしまうためです。心腎連関と言われ、心機能が低下すれば腎機能が低下し、腎機能が低下すれば心機能も低下しますので、心不全患者、特にループ利尿薬やサムスカ^Ⓡが投与されている患者さんでは脱水を起こさないように、こまめな水分の摂取が推奨されます。起床時、運動後、風呂上がりなど特に脱水になりやすい時を含め、一定時間おきにこまめに水分を摂取していただくことで、脱水や溢水を防ぐためです。

　腎機能があまり悪くない患者さんに夏場に高齢者にバラシクロビルが投与された場合には発汗による脱水によって急性腎障害にならないよう「飲水励行」をしますが、ループ利尿薬が投与された心不全患者には飲水励行ではなく、限られた水分摂取量をこまめに摂取していただく指導が重要になると思います。

Q2．ARNIの好ましい導入時期はありますでしょうか？

A．現在の慢性心不全の薬物療法で決め手となるFantastic Fourの導入順は、心不全に有効性が示された順、つまりACE阻害薬またはARB→β遮断薬の漸増→ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(MRA)→SGLT2阻害薬の順、この間にRAS阻害薬をARNIに変更というようになっていると思います。どの順番に投与すれば有効性が高いかというRCTは行われていませんが、専門家の書いた総説では、一番効果の高いSGLT2阻害薬が最後、RAS阻害や特にβ遮断薬は漸増する必要があるのでFantastic Fourが完成するのに数カ月から半年かかってしまうという問題がありますので、心保護作用としては最強のSGLT2阻害薬も最初から投与した方がいいという考えもあります。また講演で紹介したスライドでは心臓突然死を防ぐ作用のあるβ遮断薬やARNIは早めの投与が望ましいとも思います。ARNIは添付文書上では「ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る」となっていますが、ARNIも「RAS阻害薬を投与後に変更して」、という面倒な手順を踏まずに、個人的には「高血圧」の適応症を利用して早めに投与した方がいいのではないかと思っています。

淀川キリスト教病院　小田怜先生

Q3．SGLT2阻害薬についてお願いします。当初血糖降下薬として出た時には、CCr30以下で効果を失うということだったと記憶していますが、ピュアな心不全のみの適応で（糖尿なしで）高齢者や腎機能低下例で、SGLT2阻害薬を使用した時に、ケトアシドーシスやフレイル、尿路感染のリスクも同様のリスクと考えるべきでしょうか？

A．SGLT2阻害薬の薬理作用が近位尿細管に存在するSGLT2に作用することから、発売当初は腎機能が低下するとSGLT2阻害薬は効かないだろうと思われていましたが、DAPA-CKD試験では開始時の腎機能がeGFR25~75mL/min/1.73m²でアルブミン尿（+）で開始されており、ステージ4（eGFR<30）のCKD患者における各評価項目に対するダパグリフロジンの効果をステージ2／3（30≦eGFR＜90）のCKD患者と比較すると、いずれも有意差はなかった（交互作用のP値は主要評価項目：0.22、複合腎エンドポイント：0.13、複合心エンドポイント：0.63、全死亡：0.95）ことから、現在はSGLT2阻害薬はステージ4でも有効でリスクも増加はしないというように考えが変わっています。

　非DM心不全ではインスリン分泌能がありますので、よほどのことがない限りケトアシドーシスの心配はありません。尿路感染はもともと有意な副作用になっておらず、活動度の低いフレイルではむしろ性器感染症のリスクが高くなりますし、筋肉量が減ってサルコペニアにある可能性が高くなりますので、フレイルの患者ではSGLT2阻害薬の投与は推奨されないでしょう。

老健玉川すばる　廣瀬里美子先生

Q4．SGLT2阻害薬やARNIは良い薬とよくわかりましたが高額なため、老健では使いにくい。適応量よりも少ない量で使う例など先生がご存知でしたら教えて下さいますでしょうか。もともと高齢者は体重も少ないので。体重当たりの換算というのができるといいのですが。呼吸苦などで苦しんでいます。体重当たりの薬用量でのスタディがあれば、使えるかなと思いまして、質問しました。高齢者といえど毎日良い状態で過ごしていただきたくてお聞きしました。もしそういうスタディが見つかったら先生からも発信お願いいたします。

A．SGLT2阻害薬やARNIの心不全の用量は一定に決まっておりますので、低用量で効果があるかどうかについては試験が行われておりませんのでわかりかねます。それから老健施設の患者さんすべてにSGLT2阻害薬やARNIを投与すべきではない思います。単に「呼吸苦で苦しんでいる」のであれば、Fantastic Fourの投与よりも前に、ループ利尿薬（±サムスカ）で肺うっ血を楽にしてあげるべきでしょう。Fantastic Fourの老健患者への投与は医学・薬学よりも社会的な問題を考慮する必要があると思います。もしもこれらを投与するのであれば、ご本人、ご家族が強く延命を望んでいるかどうか、治療によって社会復帰が可能になるかなどの問題を考え合わせる必要があると考えます。

日本調剤　中島鉄博先生

Q5．Paragonではバルサルタンとの比較で、ARBはHFpEFに有意差はないですが予後改善傾向はあり、仮にARNIがプラセボとの比較だったならpEFにも有効だったのではと思いましたがどうでしょうか。

A．HFpEFを対象としてARNI とバルサルタンを比較したRCTのPARAGON-HF試験ではRR 0.87(95%CI  0.75-1.01)と惜しくも有意にはなりませんでした。ARNIの試験はすべてRAS阻害薬との比較試験が行われており、プラセボとのRCTはありません。仮にプラセボとの比較試験であれば、有意になっていたかもしれませんが、これを言ってしまうと「たら、れば」の話になりますし、サブ解析で有効性が認められたが主要アウトカムでは惜しくも有意ではなかったなどの場合、ガイドラインなどで「有効性がある」とは言えませんしメーカーもそのような宣伝はできません。ただし、「PARAGON-HF試験ではARNIは結構善戦したな」という評価をする医師は少なからずいると思います。

甲府城南病院　木下薫先生

Q6．療養病床の寝たきり胃管挿入患者にもSGLT2阻害薬が低用量で使用されていますが、副作用の面から中心の問い合わせをすべきでしょうか？

A．「副作用の面から中心の問い合わせ」という意味が分かりかねますが、「副作用の面から中止の問い合わせ」ということであれば、寝たきり患者では性器感染症のリスクが高いですし、サルコペニアのリスクも高くなりますので、まずは「療養病床の寝たきり胃管挿入患者にもSGLT2阻害薬を投与すべきかどうか」についてご家族や医師の考えをお聞きしたいところです。Q4の回答とも関わってきますね。

　
この他にも「ベクルリー」に関する質問がアンケートでありましたが、私自身、この薬についてよく知らない薬ですし今回のテーマではないため、回答は控えさせていただきます。

　第28回 基礎から学ぶ薬剤師塾　2023年8月12日（土）13：30から15：30まで の申し込みを始めます。

　登録していただいた方は再放送を繰り返し視聴できますが、再放送は質疑応答はできかねます。今回のテーマは「CKDの薬物療法総まとめ～エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2023を読み解く～」です。待望のテーマです。いや～、長かったです。昨年の12月に日本腎臓学会がホームページ上でパブリックコメントを募集して以来、通常は2~3か月で出版となるのですが、ようやく6月9日の腎臓学会総会でお披露目となりました。薬物投与設計に用いる腎機能推算式、シックデイ対策、CKD患者への鎮痛薬選択、RAS阻害薬は腎不全になると中止すべきか、非糖尿病患者へのSGLT2阻害薬の推奨度は？保存期CKD患者への活性型ビタミンD治療は推奨される？などのテーマについて独自の視点から読み解いてゆきたいと思います。

　参加を希望される方は 申し込みフォーム に記入のうえ、送信してください。

　薬剤師塾となっていますが、医師・看護師など医療従事者であれば参加可能です。ただし薬剤師塾への参加者は、ぜひ学会発表を目指している方に参加していただきたいと思います。そして活発なディスカッションに参加して薬剤師塾を大いに活性化いただける方に参加していただきたいと思っています。300名まで参加可能ですが、最近の登録者数は200名を超えていますので、早めに登録してください。

　ブログ内容に関する質問ではありませんが、私へのメールでの質問は薬剤師塾としての質問とさせていただき、その回答を共有させていただきます。最近では以下の2つの質問をいただきました。今後もメールでの質問やご意見をいただくと、その回答を共有させていただくことによって薬剤師塾を双方向性にして活性化させていくことができればと思います。

6月20日　姫野病院　薬剤科　照崎真帆先生より

　先生に是非ご教授頂きたくメールにてご質問させて頂きます。
日本腎臓病薬物投与学会では、エルネオパＮＦやビーフリードを高度腎機能患者では禁忌とされております。
もちろん窒素滞留の恐れなどを懸念しているということは理解できます。
しかしながら、高度腎機能患者で褥瘡患者は逆に蛋白質を多く服用した方がいいとの内容もあり、どこまでアプローチすればいいか悩んでおります。
　是非先生の助言を頂けると幸いです。宜しくお願い致します。

【 平田の回答 】

　ご連絡ありがとうございます。
　一応、添付文書上の禁忌のものは禁忌とせざるを得ないというだけのことと思います。我々の学会が禁忌と決めているわけではないことをご理解いただければと思います。今は欧州腎臓学会に参加のため国外にいますので、手短かな回答のみで失礼いたします。

6月15日　山梨県立中央病院　薬剤部　堀内琢矢先生より

　いつも平田先生が執筆された著書で勉強させて頂いております。
　この度は、バルガンシクロビル(VGCV)の腎後性腎障害についてどうしても分からない事があり平田先生にご教授願いたく、ご連絡致しました。
　腎臓病薬物療法ガイドブック第2版　抗ウイルス薬による尿細管閉塞性腎障害 P349の記事ですが「特に夏、小柄な女性の後期高齢者でRAS阻害薬、利尿薬、NSAIDsのtriple whammyや活性型ビタミンDなどの腎前性DKIの原因薬との併用で糸球体ろ過された原尿中のアシクロビル濃度が高くなって容易に発症してしまう。」の部分ですが、バルガンシクロビルについても上記に該当するかと思います。
　利尿剤などで脱水があるとガンシクロビル(GCV)の血中濃度が上昇し、糸球体ろ過された後の原尿中のGCV濃度が通常より高くなるイメージがつくのですが、RAS阻害剤などの腎前性DKIの原因薬との併用で原尿中のアシクロビル濃度が高くなる理由が分かりませんでした。
　腎前性DKIの原因薬との併用で腎虚血となり、原尿は減りますが、GCVの糸球体ろ過量も減るため原尿中のGCV濃度は腎前性DKIの原因薬併用あり/なしで差がないのではと考えたからです。これは、GCVの尿細管分泌が腎前性DKIの原因薬併用あり/なしで変わらなければ、腎虚血で原尿が少ない方が、「原尿中のGCV濃度」が高くなり析出しやすいということでしょうか？長々と申し訳ありません。論文検索や腎臓内科の先生方に伺っても分からず、是非平田先生からご回答頂けたら幸いです。
　御多忙の中、大変恐縮ですが宜しくお願い致します。

【 平田の回答 1 】

　ご連絡ありがとうございます。
　バルガンシクロビルについては使用経験がなく、全く知らないのですが、バラシクロビルと同じメカニズムで腎後性腎障害を起こすのであれば、この薬の活性体のガンシクロビルは水溶性で腎排泄ですが溶解度が低いので、血中濃度が上昇すれば、尿細管内で水や塩が再吸収されて濃縮されれば結晶化しやすいのは理解できますよね。
　RAS阻害剤は輸出細動脈を拡張させるということは糸球体内圧が低下し、原尿の産生速度が低下=腎機能が低下します（SGLT2阻害薬と同様にinitial dippingがありますよね）。糸球体濾過速度が減少すれば溶媒の量が減るので活性体のガンシクロビル濃度は当然、上昇しますので、過飽和になって結晶化しやすくなりますよね。利尿薬も腎血流量が低下するのでGFRが低下しますし、脱水になるとなおさら過飽和になりやすいですよね。NSAIDsも輸入細動脈を収縮させるので、GFRが低下して過飽和になりやすいですよね。活性型VDも多尿から脱水をきたすと尿細管で水や塩が再吸収されますので、当たり前に尿細管濃度が上昇して過飽和になり結晶化しますよね。これでわかりましたでしょうか。

6月20日

　大変お忙しい中、ご回答ありがとうございます。一点だけ、私の理解力不足で大変恐縮でございますが
　RAS阻害剤などで糸球体内圧が低下し、原尿が減ると溶媒の量が減って尿細管中のガンシクロビル濃度が上昇することは理解できたのですが、例えばNSIADsで輸入細動脈が収縮している場合は、原尿が減りますが、糸球体に流れてくるガンシクロビルの量も減り相対的にみると尿細管中のガンシクロビル濃度はあまり上昇しないのではと考えました（溶媒が減るが、溶質も減る？）。その点について、ご教授頂けないでしょうか。
　ご多忙のところお手数をおかけしますが、何卒宜しくお願い申し上げます。

【 平田の回答 2 】

　ごめんなさい。今、欧州腎臓学会に参加のため、時間の余裕がありません。ガンシクロビル投与量が同じであれば、溶質の量は一緒ですよね。NSAIDsによってGFRが下がれば尿細管中での溶質の量は同じであっても溶媒の量が減っているので、腎後性腎障害が起こりますよね。

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『腎臓病教室 ～検査値と腎機能～』の目次です。

１日目：腎臓がやっている仕事

２日目：腎臓がやっている仕事の限界を知ろう

３日目：CKDの基準となる検査値は何？ 薬の投与量を決めるための腎機能は何？

４日目：CKDの問題点について知ろう 日本と米国ではCKDの問題点が異なる

５日目：透析患者Aさんの検査値
　　　　腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（1）

６日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（2）

７日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（3）

８日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（4）

９日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（5）

10日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（6）

11日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（7）

12日目：国立大学病院の検査データ13項目を薬物療法にどう生かすか

13日目：クレアチニンを科学する

14日目：クレアチニンの動態

15日目：クレアチニン測定法～Jaffe法と酵素法の違い～

16日目：クレアチニン測定法がJaffe法からIDMS法に準じた方法になるとともに
　　　　eGFR推算式も変化していった米国

17日目：米国では薬剤投与量・腎機能の推算にCG式を使うなと指示

18日目：ラウンドアップ法を誤解していないかい？

19日目：添付文書の腎機能別用量の表記が標準化eGFRだったときの対処

20日目：腎機能検査指標を整理してみよう（最終回）

腎臓病教室 ～検査値と腎機能～
20日目　腎機能検査指標を整理してみよう

　2023年6月に改訂された「エビデンスに基づいたCKD診療ガイドライン2023」ではeGFRと言っても日本腎臓学会（JSN）の作成した日本人向けのeGFRなのか米国のCKD-EPI式によって算出されたeGFRか迷うことがあるため、血清Crに基づいた日本人向けeFGRは今後、JSN eGFRcrとし、血清シスタチンCに基づいた日本人向けeGFRは今後、JSN eGFRcysと称することになった。

腎機能評価の指標
イヌリンクリアランス（糸球体濾過量GFR） 男90～120mL/min, 女80～110mL/min
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腎臓病教室 ～検査値と腎機能～
19日目　添付文書の腎機能別用量の表記が標準化eGFR （mL/min/1.73m²）だったときの対処

　2023年の4月、5月の基礎から学ぶ薬剤師塾のテーマは「腎機能をしっかり見れる薬剤師を目指そう」であり、2回目の塾開催前にアンケートを取らせていただいた。「2. 添付文書に標準化eGFR(mL/min/1.73㎡)による腎機能別薬物用量が記載されているとき、どの腎機能を用いていましたか？」という問いに対して、参加者235名の薬剤師の54％が標準化eGFR(mL/min/1.73㎡)を使うと答え、個別eGFR(mL/min)を使うと答えた薬剤師28％を大きく上回った（図1）。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

腎臓病教室 ～検査値と腎機能～
18日目　ラウンドアップ法を誤解していないかい？

ラウンドアップ法を用いると（腎機能の）予測精度が向上する？
　ある成書に「ラウンドアップ（round up）法を用いると（腎機能の）予測精度が向上するが、血清Cr値を一定値に切り上げることは科学的ではない」と書かれてあった。後半の「血清Cr値を一定値に切り上げることは科学的ではない」はまさにその通りで問題ないが、「round up法を用いると（腎機能の）予測精度が向上する」という表現を看過するわけにはいかない。また薬剤師と話していると「代入するCr値に0.6mg/dLを用いた方がシミュレーション結果と実測値がよく相関する」と言う方がいる。これも完全な誤解なのだ。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

腎臓病教室 ～検査値と腎機能～
17日目　米国では薬剤投与量・腎機能の推算にCG式を使うなと指示

　2011年（細かいことを言うと2010年12月31日）以降から、血清Cr値の標準化（IDMS traceable）が行われた。それとともに米国の治験ではeGFRが使用されるようになったのだと思う。おそらく平田の推測では、肥満患者が非常に多い米国では過大評価の著明な推算CCrは役に立たなくなったと判断したのだろう。推算CCrはIDMSに準じた測定法に適するように改定されることはなく、ほぼ捨てられたのも同然のような扱いになったと思われる。米国腎臓財団（NKF: National kidney foundation）のGFR calculatorのサイトでは（図1）1）、CKD-EPI_Cr式、CKD-EPI_Cr-CysC式、CKD-EPI_CysC式のみが載っており、「Cockcroft-Gault formula (use for drug research only)となっている。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます