透析導入をほぼ40％減少させる驚異的な腎保護作用、心血管病・心不全入院などをほぼ30％低下させる驚異的な心保護作用を示すSGLT2阻害薬はもともと近位尿細管のナトリウム‐グルコース共輸送体2、つまり近位尿細管のS1セグメントにあるSGLT2を阻害する薬だけど、腎機能正常者に投与してもS3セグメントにあるSGLT1（図1）が頑張ってブドウ糖を再吸収するから50g/日の非糖尿病ではブドウ糖を排泄させる薬理作用に過ぎない（図2）。だけど非糖尿病CKD患者、非糖尿病心不全患者でも糖尿病合併患者に劣らない効果を示す。その薬理作用は当然、尿糖排泄促進や糸球体過剰濾過軽減、アルブミン尿軽減だけでは説明できない。

　最近は貧血改善作用や、長寿遺伝子SIRT1活性化、尿酸値低下作用などとの関係を重要視する専門家も出てきたけれど、個人的にはケトン体のβヒドロキシ酪酸の血中濃度上昇が一番、SGLT2阻害薬の多面的な作用について説明しやすいと思う（図3）。ブドウ糖の貯蔵エネルギーは骨格筋グリコーゲンが300gと血糖を維持するための肝グリコーゲンが100g、骨格筋の1200kcalって1日足らずのエネルギーに過ぎないじゃん！だけど体脂肪は男性で20％足らず、女性は妊娠したときに胎児を守るために30％足らずの体脂肪を持っている。体脂肪は水分も含むことを差し引いて10kgあるとすると9kcal×10kg=90,000kcalでほぼ60日分のエネルギーだ（図3）。我々の祖先はもともと狩猟採集生活をしており、主な食料は肉・魚と木の実などの低糖質食で秋には甘い果実を食べて脂肪を蓄え、長い冬を越していた。そして女性に皮下脂肪が多いのは食料のない冬でもグリコーゲンではなく脂肪を貯蔵エネルギーとして使い胎児を守っていたからだろう。最後の氷河期が終わって、5,000年前（イスラエルの歴史家で哲学者でもあるユヴァル・ノア・ハラリ氏による「サピエンス全史」によると12,000年前に農業革命が起こったとしている）の新石器時代になって農耕・牧畜が始まり、糖質である穀物を主食にしはじめ、ブドウ糖がエネルギー源の主役になったのではないだろうか（図4）。そして現在、それによる弊害、肥満、2型糖尿病、高血圧などの増加に苦しんでいる。脂肪を分解して得られるケトン体は生体にとって実に様々な有益な作用を持っており、それらの多面的な作用はヒトが病気をせずに健康で長生きするために必要なものばかりだという話は次回にしよう。