SGLT2阻害薬による心腎保護作用と急性腎障害抑制作用～ケトン体って何よ？～
8日目 再び食事について考えてみよう
　　　　　　　　　　　～再びケトン体について～

（1）ケトン体は有益？有害？

　ヒトは24時間エネルギーを消費しているため早朝、8時間もたつと前夜に蓄えた肝臓のグリコーゲンは枯渇してしまいます。このような空腹時でブドウ糖を最も多く消費しているのは脳で、肝臓が10g/hr産生して血中に放出したうち、1時間に5～6g（安静時に全身で使われる60％に相当）のブドウ糖を使います。赤血球には核がないので自分でエネルギーを産生できないからでしょうか、ブドウ糖しかエネルギーとして使えません。そのほかの細胞はブドウ糖を節約して脳に回すため、代謝エネルギーの50～60％を遊離脂肪酸で賄っています。ただし遊離脂肪酸は血液脳関門を通過できないため脳は遊離脂肪酸を使うことができません。ヒトは空腹が続くとインスリン分泌をやめグルカゴンが分泌されることによって血糖値を上げ、さらに脂肪の分解を促進して遊離脂肪酸の代謝を促進し、血液脳関門を通過できる小分子のケトン体にしてブドウ糖の代替エネルギー源にします。したがって飢餓時にはケトン体は脳のエネルギーになります。脳以外の心臓や安静時の骨格筋は遊離脂肪酸を使っていますが、これはブドウ糖を節約して脳に回すためと考えられています。ただし心不全などの心臓病になると、エネルギー源が脂肪酸からケトン体にスイッチされます1）。

（2）SGLT2阻害薬によるケトアシドーシス

　インスリン欠乏が高度、かつグルカゴン分泌過多になると脂肪分解に歯止めが効かなくなって多量のケトン体が蓄積するとケトアシドーシスになって、意識障害から死に直面することがあるとされています。SGLT2阻害薬を投与すると大量のブドウ糖が尿中に排泄され、脂肪が分解してケトン体が産生されるため、体脂肪は減少しますが、体重も減少するという低糖質ダイエットをしているのと同じようになるため、サルコペニア患者には使えませんし、副作用としてケトアシドーシスがまれに（1000人に1.3人くらい2）、1000人に2.3人くらい3））起こっています。しかし不適切なインスリン減量や中断や極端な糖質摂取不足、あるいは脱水などによって、酸性物質である血中ケトン体が急増するとケトアシドーシスが発症します。有益とも考えられているケトン体はあまり増加させ過ぎないことも重要です。SGLT2阻害薬によるケトアシドーシスの約1/3が正常血糖ケトアシドーシス（BS<300mg/dLで起こるケトアシドーシス）と言われており、服薬指導時に飲水を励行して嘔気・嘔吐、腹痛、全身倦怠感、息切れ、脱水、意識障害などのケトアシドーシスの兆候を見逃さないことが重要です。

　ケトアシドーシスはSGLT2阻害薬が１型糖尿病への適応が承認されたことに伴い、ケトアシドーシスの報告が増加しているそうですし、臨床試験の報告では、 アルコール多飲者、感染症や脱水など、女性、非肥満・やせ（BMI＜25）で起こりやすいといわれており4）、そのほかにもインスリン欠乏、インスリンの減量、発熱、ストレスなども言われており、手術は少なくとも3日前にはSGLT2阻害薬を一時中止する必要があります。

（3）緩やかな糖質制限か厳格な糖質制限か

　山田悟先生は1食につき糖質を20~40gを1日3回+嗜好品10gまでという緩やかな糖質制限食をロカボと称して、糖尿病患者さんや肥満患者さんに推奨するとともに、全国的なムーブメントも展開しておられます。一方、1日50g以下の糖質とする極端な糖質制限（ケトン産生食）に対してはケトン体が増え、血糖降下薬を服用中の糖尿病患者では低血糖に陥る可能性があるので、推奨はしておりません。最近になってケトン体食という極端な糖質制限食に関する書物が増えていますが、中には平田が読んでも「エビデンスに乏しい」と思うものがほとんどでした。

　その中で平田が大変興味深いと思ったのが、厳格な糖質制限食の推進者である産婦人科医の宗田哲男先生の「ケトン体が人類を救う 糖質制限でなぜ健康になるのか」（図4）5）という書物です。宗田先生はMEC食という肉（Meat）、卵（Eggs）、チーズ（Cheese）の3つの食品を中心にたっぷり食べ、30回かむというルールの食事法を推進して、妊娠糖尿病患者を対象に実際にケトン体濃度を測定したデータを学会に発表しています。

　その要点は①「アセト酢酸とβ-ヒドロキシ酪酸は強い酸だからアシドーシスになる」というのは間違い、②厳密な糖質制限食によって血清ケトン体濃度は2,000-7,000µmol/Lになることがあるが、ケトン体は無害だから高濃度になってもなに起こらない、アシドーシスの症状も起こらない、③糖尿病性アシドーシスは必ず高血糖を伴う。つまりインスリンの働きが極端に落ちた人で発症する、④糖質制限をすればケトーシス（血中ケトン体濃度が200µmol/L以上に増加した状態）にはなるが、高血糖を起こさない限り重症のケトアシドーシスにはならない、という内容でケトン体は極めて安全という立場です。そして宗田先生は1型糖尿病のため他病院から見捨てられた妊婦を糖質制限食でインスリン不要にして正常分娩に成功した驚くべき症例を報告しています。さらに正常妊婦60名の血液、胎盤、新生児、妊婦のケトン体濃度を測定して英語論文にしており6）（なぜかPubMedでは検出されないのですがWebで入手可能でした）、血糖値はやや低めで、ケトン体を測定すると胎盤で2,235.0µmol/L、臍帯で779.2µmol/L、4日後の新生児では240.4µmol/L、30日後は366.7µmol/Lと高値であり、胎盤組織液3-βヒドロキシ酪酸濃度は臍帯血の約3倍高値で血清標準値（85μmol/L）の20~30倍高く、胎盤ブドウ糖濃度は75～80mg/dLと低値でした（図5）6）。そのうえでβ-ヒドロキシ酪酸は生後30日までは新生児の栄養として不可欠であると結んでいます。つまり7日目に解説したとおり、ケトン体は毒物ではなく、もともと胎児・新生児の栄養素の主役であると考えられます。胎盤で2,235.0µmol/Lもの高濃度になっていてもアシドーシスは起こしているはずがないのですから、胎児の栄養物が大人にとって毒物というのは確かにナンセンスかもしれません。

　ただし平田が2021年11月12日に医中誌で検索したところ、SGLT2阻害薬×症例報告×原著で124件。そのうちケトアシドーシスの報告が13件あり、正常血糖ケトアシドーシスは8件でした。つまり論文になっているSGLT2阻害薬の症例報告124件中13例がケトアシドーシスを発症した症例報告であり、13例中8例が正常血糖ケトアシドーシスだったのです。したがってSGLT2阻害薬が投与されている糖尿病患者が厳密な低糖質食にすると正常血糖ケトアシドーシスを発症した報告が多いため、糖尿病患者でSGLT2阻害薬が投与されている症例には厳密な糖質制限食は危険です。山田悟先生の提唱する緩やかな糖質制限食（ロカボ）にとどめるべきであり、朝食を抜くダイエットもSGLT2阻害薬服用患者には推奨できないように思います。

（4）SGLT2阻害薬による2型糖尿病患者の正常血糖ケトアシドーシス症例を見てみよう

　インスリン分泌能を失った1型糖尿病患者ではケトアシドーシスを起こしうると思いますが、2型糖尿病ではいかがなものだろうと思い、PubMedで「SGLT2 inhibitors × 3-Hydroxybutyric acid × type 2 diabetics」で検索すると、カナグリフロジン投与後のβヒドロキシ酪酸濃度は平均100µmol/L足らずで、投与前後の差であるΔβヒドロキシ酪酸濃度濃度は平均100µmol/L足らずでアシドーシスを起こす濃度ではありません（図6）7）。Letter to the EditorではSGLT2阻害薬を投与して2.8mg/dL(269µmol/L)を超えるβヒドロキシ酪酸濃度が14%の患者に認められたがアシドーシスは起こらないという報告がありました8）が、これは前述の宗田先生のご指摘の通りで1000µmol/L程度のケトン体濃度ではアシドーシスは起こっていないということが再確認できました。

　カナグリフロジン服用中の71歳の女性が食欲不振、倦怠感、悪心および腹痛を訴えて救急搬送され、血糖値259mg/dLとさほど高くないものの、pH 6.89でβヒドロキシ酪酸濃度10,000µmol/Lを超える重篤な正常血糖糖尿病性ケトアシドーシスを発症し、3日間の持続的血液浄化法の後改善したという久留米大学病院の報告がありました9）。この報告で興味深かったのは尿糖はSGLT2阻害薬中止後10日以上持続し多尿・尿糖の管理のために乳酸リンゲル液の輸液が必要であったことです。カナグリフロジンはUGTによりグルクロン酸抱合されるため、本症例にはUGTの欠損があったのかもしれないことを考察していますが、患者の遺伝子検査はされていません。

　2型糖尿病による正常血糖ケトアシドーシスについてはイタリアでもエンパグリフロジン20mg/日での報告があり10）、高カリウム血症、血圧低下、頻脈、呼吸数増大、多尿、尿中ケトン体7,692mmol/L、および血液ガスはpH6.91で重篤なアシドーシス、意識障害、腎機能悪化（2週間前に投与されたNSAIDによると考察）が認められておりますが、尿糖の遷延はこの症例も同様でSGLT2阻害薬が中止されて7日後も2,700mg/dLでした。またこの症例も重炭酸を用いた血液透析を2日間連続実施後、症状が改善しています。この尿糖の遷延や多尿や尿中ケトン体検出が持続することはわが国の正常血糖アシドーシスの報告でも散見されており、単なる偶然とは思われません。単にSGLT2阻害薬が不可逆的にSGLT2を阻害し、SGLT2のターンオーバーが長いためという理由ではなさそうです。

　カナグリフロジン、エンパグリフロジンの消失半減期は各々10～12時間、7.4～18時間なので、血中濃度は遅くとも中止後4日でほぼ3％近くに低下するはずなのですが、7日あるいは10日以上、効果が持続するのはやはり不可思議であり、UGTの遺伝子多型が関わっているなど疑問が残ります。ひょっとしたらSGLT2服用患者で1000人に1~2人しか発症しないケトアシドーシスのうち、正常血糖アシドーシスはSGLT2阻害薬を代謝する酵素のUGT、あるいは何らかの機能性タンパクの遺伝子多型や人種差が考えられるかもしれません。前述の山田悟先生はMedical Tribuneの Doctor‘s Eye 2021年4月13日「ケトン体は味方だった！」で肝臓はSCOT（サクシニルCoA/オキソ酸CoAトランスフェラーゼ）という酵素を持たないため、ケトン体を利用できないので、SGLT2阻害薬によってケトアシドーシスになるのは末梢組織におけるSCOTあるいはミトコンドリア2の遺伝子欠損者ではないか、という仮説を考えているそうです。この症例報告の考察では正常血糖アシドーシスの特徴が書かれていましたので、表1に示しますが過剰のアルコール摂取やカロリー摂取の低下は正常血糖ケトアシドーシスのリスク原因になります。

（5）SGLT2阻害薬によるケトアシドーシスを防ぐために

　SGLT2阻害薬服用者には厳密な糖質制限食を避け、食欲不振・嘔気・嘔吐、脱水などでは、シックデイ対策としてSGLT2阻害薬の服用を一時中止して来院するよう服薬指導する必要があります。SGLT2阻害薬の適正使用のRecommendations11）では､手術時には術前3日前から休薬し､食事が十分摂取できるようになってから再開するということになっています。術直前の中止は避けるべきであり、尿糖を測定しながらの栄養管理が必要じゃないかと思いました。やはり2型糖尿病であっても、そして血糖値がさほど高くなくても糖尿病性ケトアシドーシスは起こりえますので、全身倦怠・悪心嘔吐・腹痛などのケトアシドーシスの症状をしっかりと指導する必要があります。

　「SGLT2 inhibitor×acute kidney injury×case report」で検索するとAKI症例がヒットすると思ってPubMed検索しましたが、ヒットした10論文中、5論文はケトアシドーシスの症例で、ケトアシドーシスによる脱水による腎機能悪化ではないかと思います。その他はSGLT2阻害薬による間質性腎炎、コカインを併用した症例、症例報告ではない後ろ向き研究などであり、SGLT2阻害薬による純粋なAKIは非常に少ないのではないか、ほとんどがケトアシドーシスによる脱水によるAKIではないかと感じました。

　非糖尿病のCKD患者にSGLT2阻害薬を投与してケトアシドーシスを起こした症例やケトン体濃度を測定した報告は今のところ見当たりません。インスリンの働きが正常で、ブドウ糖の利用が適切である限り、ある一定濃度のケトン体は極めて安全なエネルギー源となるため、非糖尿病のCKD患者にSGLT2阻害薬を投与してもケトアシドーシスになることは極めてまれ、あるいは糖尿病では起こらないのではないかと思います。最近の海外の論文の傾向を見ているとケトン体は有害→ケトン体は危険だが有用な面もある→ケトン体は有用なだけで危険性は低いので、極端な糖質制限食も容認できるのでは？というように変わりつつあると感じています。ただしSGLT2阻害薬服用者で極端な糖質制限食をすると、インスリン分泌能が低下した(つまり糖尿病)患者では、非常にまれではありますが、重篤な正常血糖ケトアシドーシスを起こす危険性が高くなると思います。

（6）カロリー制限食・米飯には利点もある？～理想的な食事には食物繊維も重要～

　日本糖尿病学会は、炭水化物を50～60％エネルギー、たんぱく質 20％エネルギー以下を目安とし、残りを 脂質とするカロリー制限食を「糖尿病診療ガイドライン2019」が出るまではずっと推奨しており、「日本人は古くから白米を主食とした食事を主流に糖質をエネルギーとして活用してきた。そして糖質は脳や赤血球のエネルギー源となる重要な栄養素だから、糖質は身体に良くないという考え方自体が間違っている」という考え方がつい最近まで日本糖尿病学会の主流でした。今でもカロリー制限食を支持する意見は根強いようです。

　戦前の日本人は米食中心で、昭和初期には1日3合と現在の3倍以上のご飯を食べていましたが、戦後の高度成長期あたりから米を食べる量が少なくなり、食事の欧米化が進行していきました。それによって肥満、糖尿病、脂質異常症、糖尿病などの生活習慣病が増えてきたのは事実です。食事の欧米化＝カロリー摂取の過剰、脂質の過剰摂取と信じられてきたのです。

　厳格な低糖質食でMEC食は糖尿病や肥満患者には適しているかもしれませんが、7日目に触れたように、食物繊維不足による腸内細菌叢の多様性が失われて、大腸がんやアレルギー性疾患、自己免疫疾患などの様々な病気の原因になる可能性もあります。フルーツもポテトもカボチャもダメでたまにはケーキやクッキー、アイスクリームだって食べたいものです。糖尿病や肥満患者だけではなく育ち盛りの子供や妊婦、栄養状態の不良な高齢者など多様な人々にとって理想的な食事って何なのでしょうか？

　図7に食物研究者会議の考案した「世界的な健康食」12）を抜粋します。北米では澱粉質野菜（ジャガイモなど）、動物性蛋白、乳製品が摂取過多で野菜、全粒穀物、フルーツ、食物性蛋白は不足しており完全に肉食タイプで、3大栄養素はすべて過多で圧倒的に食物繊維不足だと思われます。日本・中国・韓国などの東アジアやオセアニアでは澱粉質野菜、動物性蛋白が摂取過多で乳製品、全粒穀物、フルーツ、食物性蛋白は不足、野菜はやや不足しており、野菜少なめの低カロリー食に近いという感じです。ヨーロッパはこの中間で、サハラ砂漠以南のアフリカでは澱粉質野菜が摂取過多でその他はすべて不足という深刻な栄養不良状態です。平田はいわゆる健康食は緩やかな低糖質食+適度なフルーツ、全粒粉穀物の摂取、つまり緩やかな低糖質食+食物繊維に近いと思っています。では我々の食事で不足気味な食物繊維はどのような役割を果たしているのでしょうか？

　現在でも米食中心の東南アジアやアフリカ・中南米の一部、欧米のベジタリアンや地中海食は高食物繊維食を摂っています。Natureに報告された論文によると13）、これらの高食物繊維食を摂取する人々の腸内細菌叢は食物繊維分解作用が強いPrevotella属が主流を占めており2型に分類され、現在の日本人やスエーデン人は動物性蛋白質・脂肪が多くRuminococcus属が主流で3型に分類され、脂質や糖質をため込み糖尿病・心筋梗塞のリスクになるとされています。そして中国人・米国人は低炭水化物・高蛋白食でBacteroides属が主流で1型になっています。Bacteroides属は尿毒素のインドキシル硫酸産生に関与しており、下剤でプレバイオティクス（ビフィズス菌など短鎖脂肪酸を産生する腸内細菌プロバイオティクスのエサで食物繊維もプレバイオティクス）として作用するラクツロースを用いた我々の検討14）では、アデニン腎不全モデルマウスにラクツロースを投与するとインドキシル硫酸やp-クレジル硫酸濃度の低下とともに、腎機能悪化が抑制されました。さらに腎不全モデルマウスのTGF-βのmRNA発現がラクツロースの投与量依存的に低下し、腎線維化が抑制されました（図8）14）。興味深いことにラクツロース投与によってBacteroidesが減少、Prevotellaは増加したのです（図9）14）。ラオスなどの東南アジアの住民は、米国住民よりも腸内細菌叢の構成が多様で、腸管内に有益な微生物が多く存在しますが、これらの人々が米国に移住すると、速やかに腸内細菌叢が変化し肥満や慢性疾患のリスクが高まるといわれています15）。Prevotella が多いタイプには認知症患者がいない16）など、興味深い報告が増えつつありますが、腸内細菌叢についてはまだまだ不明な点が多いのが現状です。どの菌がよい、悪いではなくバランスの良い食事によって多様な腸内細菌叢を作ることが、便秘や大腸がんを減らし、免疫系の暴発による自己免疫疾患やアレルギー性疾患を防ぎ、健康、長寿に寄与すると思っています。◆連載◆共生生物としての腸内細菌の役割 ～腸内細菌叢とTregの話～　第12回 後編を参照。

引用文献
1） Murashige D, et al: Science 370: 364-368, 2020
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3） Qui M, et al: Diab Vasc Res Mar-Apr 2021;18(2):doi: 10.1177/14791641211011016.
4） 日本糖尿病学会: SGLT2阻害薬の適正使用のRecommendations 2020年12月25日.
5） 宗田哲男: ケトン体が人類を救う 糖質制限でなぜ健康になるのか. 光文社, 2015
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