腎の構造と機能から学ぶCKDの病態

1日目 体内水分量と電解質の調節
～細胞外液の主役はNa、細胞内液の主役はKである～

腎臓の主な役割は何度も言ってきたが、下記の4つだ。
　①老廃物・薬物を排泄する
　②体内水分量を一定に保つ
　③体液電解質濃度を正常に保つ
　④血液のpHを4に保つ（酸塩基平衡の調節）
上記の②③④について深掘りしてみよう。では皆さんは以下のクイズに答えられるだろうか？

水の組織内分布についてのクイズ（解答は最後）

　1．体内水分量は体重の何％？

　2．細胞外液量は体重の何％？

　3．細胞外液量は体重の何％？

　4．細胞間液（間質液）量は体重の何％？

　5．循環血漿量は体重の何％？

　6．循環血液量は体重の何％？

細胞内液と細胞外液の組成の違いについてのクイズ（解答は最後）

　7．細胞外液のカチオンの主役は何？

　8．細胞内液のカチオンの主役は何？

　9．細胞外液のアニオンの主役は何と何？

　10．細胞内液のアニオンの主役は何と何？

　11．Mg濃度は細胞内液、細胞外液のどちらが高い？

　12．Ca濃度は細胞内液、細胞外液のどちらが高い？

　13．細胞間液（間質液）と血漿の組成の最大の違いは何？

体内水分分布の意義
　体内水分量は健常成年男性では体重の60%だが、胎児は90%、新生児は80%、体内脂肪量がやや多い成人女性や筋肉量が減少し脂肪に置き換わる高齢者は55%、肥満成人では40％になる（図1）。高齢者、特に日本人で小柄な高齢女性（体内水分量が少ない）でバラシクロビル、シベンゾリンなどの様々な腎排泄性薬物（≒水溶性薬物）などの副作用発症率が高いのはもともと体内水分量が減少していることと、高齢者は脱水になりやすいためにこれらの血中薬物濃度が上昇しやすいことが関係しているのだと思う。

血清電解質の意義
　電解質とは体液中に含まれる無機イオンのうちNa，K，Cl，Ca，P, Mgなどを総称する言葉であり、細胞内液と細胞外液とでは組成が大きく異なっている（図2）。これらの電解質は腎臓の尿細管に存在する様々なトランスポータやアルドステロンなどによって精密に制御され、バランス良く一定の濃度・比率で存在する。しかし電解質の体内分布、調節機序の異常などをきたす病態によって、これらのバランスが乱れると致命的な濃度変化を引き起こすことがある。電解質の体内濃度の観察は通常、血清（血漿）濃度によって表す。血清量は体重の5％を占めるに過ぎないが、血清電解質は生命維持のため重要な役割を果たしている。たとえばNaは細胞外液の浸透圧の維持、Kは神経伝達や心筋の活動に重要な働きを持っているが、高カリウム血症は不整脈によって突然死するくらい怖い。MgはNa, Kほど注目されないが最近になって様々な酵素の働きを助け、神経伝達と関係して腎不全患者の心血管合併症を防ぎ、リン毒性を中和する作用などが注目されている。血清は血管内にあって全身を循環しながら組織間液との間で物質交換をしており、血清と細胞間液とで細胞外液を構成している。このことから血清電解質の濃度変化を観察することにより全身の電解質代謝異常の有無を知ることができる。

水の組織内分布についての解答（図3）

　1．60％だが、女性・高齢者は脂肪の割合が多いので、50-55％

　2．40％で体内水分量の2/3

　3．20％で体内水分量の1/3　　　　　　

　4．15％で細胞外液量の3/4だが浮腫の時に増えるのはこれ

　5．5％で細胞外液量の1/4

　6．7%（体重の1/13と覚える。心拍出量に近似するのは偶然？）

細胞内液と細胞外液の組成の違いについての解答（図3）

　7．Na⁺で水と一緒に移動する

　8．K⁺で溶血、細胞崩壊による高カリウム血症は危険

　9．Cl^–とHCO₃^–で細胞外液の緩衝系の主役は重炭酸緩衝系

　10．リン酸と蛋白質で細胞内のリン酸はATPや核酸産生に必須

　11．細胞内液

　12．細胞外液が1万倍高い（細胞内へのCa流入は情報伝達に重要）

　13．血漿は蛋白質濃度が高い。物質移送や膠質浸透圧維持のために蛋白質は必須

　図2はmEqで示しているため「細胞内液のほうが細胞外液よりも浸透圧が高い？」と誤解されがちだが、細胞内液には2価のMg²⁺や3価のHPO₄^3-など他価イオンが多く含まれるため、多く見えるが、浸透圧はモル濃度と相関するので細胞内液と細胞外液では浸透圧は同じである。では最後に、なぜ細胞内液組成と細胞外液組成がこんなに違うのかについて考えてみよう。それは地球の長い歴史と生命の誕生と進化が大きく関与しているからだ。この続きは次回に解説しよう。

ブログ内容に関しての質問・ご意見（コメント）がありましたら、連絡先メールアドレス hirata_s@i-h-inc.co.jp まで、よろしくお願いいたします。

『腎臓病教室 ～検査値と腎機能～』のテキスト（PDF）ダウンロードができます。

この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

『腎臓病教室 ～検査値と腎機能～』の目次です。

１日目：腎臓がやっている仕事

２日目：腎臓がやっている仕事の限界を知ろう

３日目：CKDの基準となる検査値は何？ 薬の投与量を決めるための腎機能は何？

４日目：CKDの問題点について知ろう 日本と米国ではCKDの問題点が異なる

５日目：透析患者Aさんの検査値
　　　　腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（1）

６日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（2）

７日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（3）

８日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（4）

９日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（5）

10日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（6）

11日目：腎機能が低下すると起こる検査値異常や症状（7）

12日目：国立大学病院の検査データ13項目を薬物療法にどう生かすか

13日目：クレアチニンを科学する

14日目：クレアチニンの動態

15日目：クレアチニン測定法～Jaffe法と酵素法の違い～

16日目：クレアチニン測定法がJaffe法からIDMS法に準じた方法になるとともに
　　　　eGFR推算式も変化していった米国

17日目：米国では薬剤投与量・腎機能の推算にCG式を使うなと指示

18日目：ラウンドアップ法を誤解していないかい？

19日目：添付文書の腎機能別用量の表記が標準化eGFRだったときの対処

20日目：腎機能検査指標を整理してみよう（最終回）

腎臓病教室 ～検査値と腎機能～
20日目　腎機能検査指標を整理してみよう

　2023年6月に改訂された「エビデンスに基づいたCKD診療ガイドライン2023」ではeGFRと言っても日本腎臓学会（JSN）の作成した日本人向けのeGFRなのか米国のCKD-EPI式によって算出されたeGFRか迷うことがあるため、血清Crに基づいた日本人向けeFGRは今後、JSN eGFRcrとし、血清シスタチンCに基づいた日本人向けeGFRは今後、JSN eGFRcysと称することになった。

腎機能評価の指標
イヌリンクリアランス（糸球体濾過量GFR） 男90～120mL/min, 女80～110mL/min
　 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

腎臓病教室 ～検査値と腎機能～
19日目　添付文書の腎機能別用量の表記が標準化eGFR （mL/min/1.73m²）だったときの対処

　2023年の4月、5月の基礎から学ぶ薬剤師塾のテーマは「腎機能をしっかり見れる薬剤師を目指そう」であり、2回目の塾開催前にアンケートを取らせていただいた。「2. 添付文書に標準化eGFR(mL/min/1.73㎡)による腎機能別薬物用量が記載されているとき、どの腎機能を用いていましたか？」という問いに対して、参加者235名の薬剤師の54％が標準化eGFR(mL/min/1.73㎡)を使うと答え、個別eGFR(mL/min)を使うと答えた薬剤師28％を大きく上回った（図1）。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

腎臓病教室 ～検査値と腎機能～
18日目　ラウンドアップ法を誤解していないかい？

ラウンドアップ法を用いると（腎機能の）予測精度が向上する？
　ある成書に「ラウンドアップ（round up）法を用いると（腎機能の）予測精度が向上するが、血清Cr値を一定値に切り上げることは科学的ではない」と書かれてあった。後半の「血清Cr値を一定値に切り上げることは科学的ではない」はまさにその通りで問題ないが、「round up法を用いると（腎機能の）予測精度が向上する」という表現を看過するわけにはいかない。また薬剤師と話していると「代入するCr値に0.6mg/dLを用いた方がシミュレーション結果と実測値がよく相関する」と言う方がいる。これも完全な誤解なのだ。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

腎臓病教室 ～検査値と腎機能～
17日目　米国では薬剤投与量・腎機能の推算にCG式を使うなと指示

　2011年（細かいことを言うと2010年12月31日）以降から、血清Cr値の標準化（IDMS traceable）が行われた。それとともに米国の治験ではeGFRが使用されるようになったのだと思う。おそらく平田の推測では、肥満患者が非常に多い米国では過大評価の著明な推算CCrは役に立たなくなったと判断したのだろう。推算CCrはIDMSに準じた測定法に適するように改定されることはなく、ほぼ捨てられたのも同然のような扱いになったと思われる。米国腎臓財団（NKF: National kidney foundation）のGFR calculatorのサイトでは（図1）1）、CKD-EPI_Cr式、CKD-EPI_Cr-CysC式、CKD-EPI_CysC式のみが載っており、「Cockcroft-Gault formula (use for drug research only)となっている。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

腎臓病教室 ～検査値と腎機能～
16日目　クレアチニン測定法がJaffe法からIDMS法に準じた方法になるとともにeGFR推算式も変化していった米国

米国の腎機能評価の歴史はどのようになっているのだろうか、調べてみよう。

まず1976年にCockcroft and Gault式が18~92歳の男性249人のデータを用いて開発された。
推算CCr= [Weight (kg) × (140 – age) / (72 × SCr)] ×0.85 (if female)

1990年代に血清シスタチンC の測定が可能になった。

1999年にJaffe法による血清Cr値、年齢、性別、アルブミン、人種を基にしたMDRD式によるeGFR推算式 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

腎臓病教室 ～検査値と腎機能～
15日目　クレアチニン測定法～Jaffe法と酵素法の違い～

Jaffe法の様々な問題点

　Jaffe法はクレアチニン（Cr）にピクリン酸を加えると赤色を呈するので、生成したピクリン酸-クレアチニンを比色計を用いて490nmで比色定量する血清Cr測定法だ。Jaffe法ではアスコルビン酸やピルビン酸などのCr以外のカルボニル基を持った物質によるnon-creatinine chromogen（NCC）とも反応してしまうので、Jaffe法では血清Crは酵素法に比し0.2mg/dL高く測定される（図１）。逆に酵素法ではビリルビンなどの還元物質により負の誤差を生むことが知られている。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

腎臓病教室 ～検査値と腎機能～
14日目　クレアチニンの動態

クレアチニンの動態～分布容積は？消失半減期は？～

　本ブログの5日目にも記載したように、尿素は分子量60Daで分子量100Da以下の水溶性物質なので細胞膜を自由に行き来できるが分子量180Daのブドウ糖はGLUT4というトランスポータによって細胞内に入ることはできるが、尿素のように細胞内外濃度が瞬時平衡にはならないので有効浸透圧物質になる。だから高血糖の糖尿病患者は口渇（それにともない多飲・多尿）になるが、高尿素血症になった非糖尿病CKD患者は血清浸透圧は高いのに口渇を起こさない。それは尿素が有効浸透圧物質にならないからだ。

　じゃあ薬剤師の諸君、クレアチニン（Cr）の動態は知ってる？ Crのクリアランスの正常値が120~130mL/minで、おそらく尿中排泄率が100%でアルブミンなどの血漿蛋白質と結合しないということは分かっているだろうが、Crの分布容積はどれくらいだろう？実は平田もCrのVdが0.２L/kgが0.6L/kgのどちらなのだろうかと迷っていた。分子量は113Daなので尿素よりも大きいが、ブドウ糖よりも小さいから細胞内に入れるかどうかがよくわからなかったのだ。

　腎機能正常者であれば1日1gのCrを産生し、1日1gのCrを排泄して定常状態になっている。その時のCCrは125mL/minだから、もしもCrが細胞外液のみに分布するのであれば体重50kgの人だと この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます