僕が小学生のころの1960年代に喘息、アトピー、花粉症の子供を見たことも聞いたこともなかった。そして20年後、1980年代に恵まれた僕の2人の子供の同級生の半数近くがこのようなアレルギーマーチになっていた。このたった20年間に何が起こったのであろうか？<

　早めに登場した経口抗生剤のアモキシシリン、セファレキシン、セファクロルなどの吸収率は極めて高い。もともとβラクタム系抗菌薬は親水性が高いため、消化管の脂質二重層を通過できないはずだが、立体構造がジペプチド構造に似ていれば小腸上皮細胞に存在するペプチドトランスポータPEPT1の基質としてたまたま認識されて吸収されるからだ。

　しかし第3世代セフェムはピボキシル基などの脂溶性エステル置換基をくっつけて脂溶性を高めて無理やり吸収率を上げさせたものばかりだ。外来などの軽症例であればグラム陽性菌に効果のある第1世代抗菌薬が最も使う頻度が高いはずなのに、なぜこんなにたくさんの第3世代セフェムが必要なのかも理解できない。これらの第3世代経口セフェム系抗菌薬は吸収率が低いことが大問題で、セフジトレンの吸収率14％ということは300mg/日を経口投与しても42mgの注射薬を投与したに過ぎないことになる。あの強力なピペラシリンは12g/日投与することを考えると1/300の投与量なので効果が期待できないだけでなく、吸収されなかった86％が腸内細菌を殺菌して腸内細菌叢が激変する可能性がある。

　これに関しては英国ブリストル大学の報告で2歳までに抗菌薬を投与されていた小児は7.5歳になるまでに喘息（OR1.75: 95%CI 1.40-2.17）を発症する率が有意に高く、2歳までに4回以上投与された場合には、喘息（OR2.82: 95%CI 2.19-3.63）だけでなく湿疹（OR1.41: 95%CI 1.14-1.74）、花粉症（1.60 95%CI 1.21-2.10）などのアレルギー性疾患を発症するオッズ比が有意に高かったことが明らかにされている。

　日本の生育医療研究センターからの報告もほぼ同じだ。2歳までの抗菌薬の使用と5歳におけるアレルギー疾患（喘息、アトピー、鼻炎）の有症率との間には有意な関連があることが報告されている。厚生労働省 健康･生活衛生局 感染症対策部 感染症対策課が発行している「抗微生物薬適正使用の手引き」の以前の版には感冒の時に抗菌薬を欲しがる患者への対応が記載されていたが、今年改訂された第4版では抗菌薬投与を避けたために起こるリスクを考慮してか、このような記載は消えているが参考にしてほしい。

　2歳までの乳幼児期の感冒に対する抗菌薬投与は母親が医師に投与を強く希望し、医師も断り切れなくなって処方されることが多いそうだ。重症な細菌感染が強く疑われない限り、今回提示した図などを利用して母親に指導できないものだろうか？本当に必要なら点滴静注の抗菌薬を投与すればよいし、経口投与するにしても吸収率が90％以上と広いアモキシシリンやセファレキシンなどで留めてほしい。第3世代経口セフェムなんて、要らないと個人的には思っている。

　2月15日に「SGLT2阻害薬の副作用対策～安易な中止は避ける！～」とツイートしましたが、この時に引用した図が「26日目で有意な心不全の臨床的利益が現れる」という論文によるものでしたが、実はSGLT2阻害薬はもっと速やかに効果を示すという報告が数多くありました。

　最速は心不全イベント抑制（全死亡、心不全誘因、心不全悪化による緊急受診）は投与開始後12日でプラセボ群と有意差（EMPEROR-Reduced試験のサブ解析）じゃないかな？ほかにもフィネレノンとの併用での効果発現は14日目から有意に、あるいは18日で心不全入院や心不全イベント軽減という報告もありました。

　さらにエンパグリフロジンの投与を中止すると30日で心血管死や心不全入院が有意に増加するという報告もありましたので図を示します。ということは日本でちょっとした副作用でSGLT2阻害薬の外来投与を1か月間中止するだけで心血管死や心不全入院リスクが1.75倍になるってこと。SGLT2阻害薬は一度投与するとやめられない薬だなと思いました。これは「この薬から逃れなくなる」という悪い意味ではなく、続けたほうが、はるかに得られる利益（より健康により長寿に）が大きいという意味なのです。

　尿路感染症も抗菌薬を投与しながらSGLT2阻害薬を継続するのが原則。性器感染症（真菌感染症）は通常は1回のアゾール系抗菌薬で通常治癒するらしいので、重症な Fournier壊疽などの重症例以外ではSGLT2阻害薬は継続するのが原則。eGFRの低下（initial dip）も30％以上のeGFRの低下が認められた場合でも、SGLT2阻害薬の中止を考える前に脱水・利尿薬過量・RAS阻害薬、MRAなど可逆要因を評価し是正するのが原則。

　ただし、糖尿病性ケトアシドーシスはかなり重症なので、必ず中止して改善するまで再開しない。再開するときには「悪心・嘔吐・腹痛・倦怠、呼吸促進が起これば速やかに来院すること（シックデイ対策）、SGLT2阻害薬服用時には厳格な糖質制限はしない、こまめな飲水を心掛けること」を指導しましょう。

　今回、多くの論文を読んで気づいたことは、SGLT2阻害薬やフィネレノンに関しては一時的に薬代が高くなるよりも将来の重症化による入院治療費が安くなり、止めるよりも得られるベネフィットのほうがはるかに大きい。すなわち「SGLT2阻害薬の心腎保護、さらに様々な細胞内での代謝改善作用の利益も大きい。だから中止することによる不利益を避けるためには安易な中止は避ける！」ってことだ。

　腎機能評価に何を使ってる？標準化eGFR（mL/min/1.73m2）はCKDの診断指標（重症度分類）に用いる。個別化eGFR（mL/min）は薬物投与設計に用いる。この「個別化」は海外では非指数化eGFRと呼ばれ、日本でも正式には体表面積未補正eGFRと言われているが、短く分かりやすくするため僕が勝手につけた名称が広がっただけのこと。じゃあなんでこのような使い分けがされるのかについて解説しよう。

　ミラノ冬季オリンピックで日本が金メダルを獲得したフィギュアスケートのペアは男女の体格差が大きいほど、ダイナミックな演技ができるので有利なため、女子選手は小柄な選手が多いよね。これは女子体操選手にも共通していて小柄な選手のほうがジャンプしたり回転するのに有利らしい。小柄な人の生理機能は当然小さいので、腎機能も低い。例えば120kgのレスラーや相撲力士に比べて40kgの女性は、腎機能だけでなく心機能も呼吸機能も低くても健康でいられるし、薬の用量も体重が3倍も違うので少なくしないといけない。だから身長も体重も考慮された個別化eGFR（mL/min）は薬物投与設計に用いる。ではなぜ腎機能の診断指標には身長・体重を含まない標準化（体表面積補正）eGFR（mL/min/1.73m²）を用いる理由は、素のままの腎機能だと小柄な人は健康であってもCKDという病気にみなされやすくなり、大柄な人は実は体格に見合った腎機能よりも低くなっていてもCKDという病気に診断されにくいから標準化したものを使うんだ。

　ところが、薬の腎機能別投与量を決めるのに、添付文書に記載されている腎機能表記は薬によって違うよね。米国では1998年以降、CG式のみが推奨されていたため、添付文書の腎異能表記はCCrのみだったが、Jaffe法によるクレアチニン測定法のため、正確ではないがGFRに近似しており都合がよかった。薬用量を決める臨床治験は主に米国で実施されていたため人種差も考慮した国際的なブリッジング試験を行うためには血清クレアチニン値の国際間での測定法の違いが問題になった。そのため2011年以降に従来のクレアチニン測定法をJaffe法から採用されたIDMSトレーサブルに変更した。それと同時にCG式による推算CCrの使用を推奨しないことにし、従来のCCrは標準化eGFR（mL/min/1.73m2）に読み替えることを推奨した。

　一方、欧州EMAは薬用量決定には個別eGFR(mL/min)を提案したのに、米国での添付文書の腎機能表記に標準化eGFR（mL/min/1.73m2）を提案したのは米国FDAの大きなミスだと平田は思っている。これによってその後の添付文書の腎機能表記が多様化されて日本の薬剤師・医師もどうやって腎機能を評価するのか混乱してしまった。もう1つの問題はIDMSトレーサブルになった2011年以降、米国ではFDAが肥満や浮腫の影響を受けるCG式の使用を推奨しなかったにも関わらず、米国薬剤師は臨床現場で薬物投与設計に用いる腎機能判定にCG 式による推算CCrを主に使用していたことだ。CG式は体重入力（米国は肥満大国）や測定法（Jaffe法など）の影響で系統誤差が大きく、IDMSトレーサブルと整合性が低いからこれからの新薬の添付文書からは消えてゆくはずだ。

　ようやく2020年に米国FDAと全米腎臓財団（NKF）ワークグループで新指針が合意し、推算CCrの撤廃、人種差なしへのCKD-EPI2021式への移行と、診断指標に用いられる標準化eGFR（mL/min/1.73m2）ではなく、薬物投与設計には個別化eGFR（mL/min）を使うことを明確化した。これによって今後の新規添付文書では標準化eGFR（mL/min/1.73m2）は消え、個別化eGFR（mL/min）の採用が加速する見込みだ。

　FDAの決断によって今後、添付文書表記が統一化され、腎機能評価誤りによる中毒性副作用が少なくなればいいのだが…。

　IT関係の用語が分からない。PCもスマホも十分使いこなせない。だって71歳だもの。ヘビーユーザーになっていたのは翻訳ソフトのDeepLPro Starter（1150円/月）くらいかな。

　でも大学の教え子からGeminiがすごいと聞いてこの2月から始めると、なんでも答えてくれる。ニュージーランドの田舎に行くバスチケットはどうやって入手する？ベジタリアンの外国人と両国での夕食は？など膨大な情報を持っているためハルシネーション（ときどきうそをつく）は避けられないけど、なんでも答えてくれるので、今ではPCやスマホの操作方法などはGeminiに聞く。瞬く間にヘビーユーザになり、すぐにGoogle AI plus（1200円/月）を払ってGemini Pro3にグレードアップした。

　次に導入したMedisearchAI、これがまたものすごい。どんな難儀な医学・薬学の質問に対しても、複数の論文を横断的に読み取り、医療専門家向けの回答文を提示してくれる。でも無料版だと引用文献のすべてが見れないとわかったので、仕方なく年額＄149.99のMedisearch Proを導入。

　今さらだけどChatGPTは無料版でも音声認識制度が高いので、英会話学習には最適なことが分かった。次に導入したのがNotebookLMでGoogle AI plusに入っているので、グレードアップに費用はかからないが、これがまたものすごい。自分の読んだ大量の論文を取り込ませると分析し、横断的にまとめて自分用のテキストを作ってくれる。だけじゃない！スライド、ポッドキャスト（論文内容について語り合うラジオ番組みたいなもの）、解説付きアニメ（YouTubeが自作できるようなもの）までできちゃう。その内容が本当のYouTubeやポッドキャストよりAIのトークのほうが面白いしや説得力が優れている。これを使ってYouTuberになる人は多いんじゃないかな？僕はならないけどね。

　だけどNew Engl J MedやNatureなどのトップジャーナルと、レベルの低い論文をほぼ同じレベルで語っていることは気になった（これは僕の論文の選択がまずかっただけ？）。それと最後のスライドの下の漢字はたぶん抗線維化・抗炎症なんだろうけど日本語じゃないよね？すぐに修正されると思うけど。

　AIの導入のおかげでこの2週間、寝不足が続く。次は何だろうね？長澤 将先生が勧めていた音声による文字起こしMottaがすごく気になるけど、慣れるにはちょっと時間がかかりそう…。

　透析患者のCKD-MBDって透析患者の薬物療法のほぼ主役と言ってもいいんじゃないかな。リン吸着薬、活性型ビタミンD、カルシミメティクス（Ca受容体作動薬）、Ca剤など多種類の薬を血清リン値、補正Ca値、インタクトPTHのコントロールをするために多くの透析患者に投与されている。

　ところで、アダラートCRやアムロジピンなどの強力なCa拮抗薬を非透析日には投与し、透析日にはリズミックなどの昇圧薬が投与されている患者っているよね。「同じ患者に降圧薬と昇圧薬が投与されるなんて」と思う方がいるかもしれないが、このような患者では血管の石灰化が顕著で、血管の中膜にヒドロキシアパタイト（骨の成分）が形成、つまり血管そのものが骨のようにコチコチに硬くなってしまうため、水のたまる非透析日には血管が拡張できないから血圧が150~200mmHgと著明に上昇するが、透析で体外循環・除水をすると血管が収縮できないから収縮期血圧が100mmHg以下に低下することもある。だから昇圧薬で血圧を上げないと透析を持続できなくなるからだ。

　だから透析患者の動脈硬化は通常のアテローム性動脈硬化とは異なり、非常に厄介。そしてこのような症例では著明な動脈硬化から左室肥大になるため予後は当然良くない。副甲状腺摘出術（PTx）ではハングリーボーン状態になって既存の石灰化結晶は速やかに溶かし出すことができる。皮下の石灰化によって猛烈な皮膚掻痒がPTx翌日には完全に消失したのは何度も見たことがある。ただしカルシミメティクスなどを使ってPTHを下げれば石灰化の進行を抑えることはできるけど、血管中膜に一度しっかりと形成されたヒドロキシアパタイト、つまりメンケベルク型の石灰化は簡単には消失してくれないし、PTxでも無理なのだ。カルシミメティクスはPTxを激減してくれたとってもいい薬ではあるけど、石灰化の予防はかなり厳しいけどできるかもしれないが、形成されたヒドロキシアパタイトを消失させることはできない。

　SGLT2阻害薬は腎機能が低下した患者には投与しても有害反応が起こるわけではないので禁忌ではない。ただし、腎臓の近位尿細管に作用する薬なので、腎機能が低下すると効かないんじゃないかと考えられていたため、添付文書には「重度の腎機能障害のある患者又は透析中の末期腎不全患者では本剤の血糖降下作用が期待できないため、投与しないこと」と記載されている。

　従来の利尿作用のある薬は、脱水によって腎機能がさらに悪化するとしてFDAは2016年にカナグリフロジンとダパグリフロジンの販売メーカーに対し、急性腎障害のリスクに関する既存の警告を強化するよう発表した。そのため、添付文書には「本剤投与中にeGFRが低下することがあり、腎機能障害が悪化するおそれがある」という記載がある。しかしその後、SGLT2阻害薬は腎前性腎障害を起こすわけではなく、薬剤性腎障害の発症率を25%も低下させることが明らかになった。そのため現在ではSGLT2阻害薬が薬剤性腎障害の原因薬物だという人はほとんどいないはずだ。

　ただし、腎前性腎障害のリスクはゼロじゃない。なぜなら現に脱水はSGLT2阻害薬の3大合併症の1つで、この中で発症率が4.5％と最も高いからだ。「こまめな飲水」はこれらの脱水、性器感染、ケトアシドーシスを防ぐための共通した服薬指導であることは忘れないでね。しかし利尿作用は数日しか続かないし、多くの脱水は利尿作用のある投与初期とループ利尿薬との併用が原因ではないかと平田は考えている。

　ダパグリフロジンのDAPA-CKD試験はeGFR<25mL/min/1.73m2の患者を除外、エンパグリフロジンのEMPA-KIDNEY試験はeGF<20mL/min/1.73m2の患者を除外しているから、ガイドラインではそれより高い腎機能の患者には投与を開始してよいとなっている。そしていったん投与し始めたら、腎機能が急激に低下しない限り（著明なinitial dippingがない限り）透析導入まで続けていい。だってSGLT2阻害薬には腎機能の低下抑制効果が証明されているから。透析導入後にも効果があるかどうかは、試験してみないとはっきり分からない。

　なぜ腎機能に血清クレアチニン値を使わないのかというと、１つの理由として特に日本人は加齢に伴い筋肉量が減少しやすいからということがあげられる。若年者の体内水分量は60%といわれているが、高齢者では50%に低下する。これは高齢者では筋肉が脂肪に置き換わるためだといわれている。

　クレアチニンは筋肉に含まれるクレアチンという筋肉内で筋肉収縮に必要なATPを産生してエネルギー供給を助けるアミノ酸類似物質から産生される老廃物である。クレアチンは筋肉内に約100g存在するが、非酵素的な反応によって不可逆的に1日約1gのクレアチニンが産生される。つまり1日に体内クレアチンの1％が不要な老廃物のクレアチニンになる。腎臓はグルコースなど必要なものはすべて再吸収し、不要なものはすべて排泄する。クレアチニンは、糸球体ろ過された後、尿細管でわずかに分泌されるが、まったく再吸収されないため、クレアチニンのクリアランスCCrは糸球体濾過量（GFR）に近似するため有用な腎機能マーカーになる。ちなみに糸球体濾過速度はイヌリンクリアランスでGFRのゴールドスタンダードになる。

　しかし高齢者、特に活動度の低い要介護高齢者（典型的なのは寝たきりの高齢者）では筋肉を使わないために萎縮し、血清クレアチニン値が低くなる。これは腎機能が良好なのではなく、筋肉量が少ないことを意味することが多い。ただし、高齢者では極めてまれに、何らかの理由（糖尿病初期の高血糖やICU患者で見られる過大腎クリアランス）で腎機能が本当に良好なこともあるため、高齢者（特に活動度の低下した後期高齢者）では血清クレアチニン値が役に立たないことが多いことを理解しておこう。

　例えば小柄な85歳女性で血清クレアチニン値を用いた標準化eGFRが150mL/min/1.73m2以上になったとしても腎機能が正常であるとみなしてはいけない。80歳以上の高齢者は基本的にCKD（eGFR<60mL/min/1.73m2）と考えるべきだ。このような症例では血清シスタチンCによるeGFRを腎機能マーカーとして用いる。

　帯状疱疹診療ガイドライン2025の中で、特に薬剤師が知っておくべきことをまとめてみたので図を参考にしてほしい（注： 一部、私見が混じっています）。

　発症は10歳代で非常に小さなピークがあり、50歳代以降、急増し70歳代に大きなピークのある2峰性を示す。

　口唇ヘルペスのように繰り返すことはなく、帯状疱疹は80歳までに3人に1人が発症するが、1度罹患するとブースター効果によって細胞性免疫が賦活化されるため、通常の再発率は極めて低いが、ハイリスク患者（免疫抑制剤服用患者、がん患者など）は再発することがある。

　以前から帯状疱疹は高齢者が罹患しやすい疾患であったが、近年は小児が水疱瘡ワクチンを接種しているため、周りに水疱瘡の子がいてブースター効果を得ていた時代と異なって、水疱瘡の子がいなくなったため若年者の発症が増えつつある。

　抗ヘルペスウイルス薬はアシクロビル・バラシクロビルによる脳症・腎症の発症が極めて多く、同じ腎排泄性のファムシクロビルでの脳症・腎症の発症の報告はほとんどない。しかもファムシクロビルのほうがこれらに比し同等か、早期の疼痛の改善が見られるらしい。

　高齢者で腎機能が気になるならアメナメビルは腎機能を考慮する必要がない。しかもアシクロビルよりも強い抗ウイルス活性を示し、脳症・腎症の発症の心配はなく1日1回の投与でよい。ただし薬剤師だったら相互作用については熟知しておかねばならない。

　アシクロビル・バラシクロビルによる脳症・腎症の発症は何で起こるか？答えは「アシクロビル・バラシクロビルを処方しているから」だよ。腎機能や高齢者がどうのこうのという以前の問題じゃないんだよ。

　潰瘍性大腸炎、クローン病、大腸がんだけでなく自己免疫疾患やうつ病、自閉症も増えているのは制御性T細胞（T-reg）の減少によるが、T-regを誘導するのが酪酸だ。しかし透析患者では尿毒素産生菌が増加し酪酸産生菌が激減している（図1）。尿毒素蓄積による酸化ストレス・全身炎症、そして腸管上皮細胞の主要なエネルギー源になっている酪酸の減少によってリーキーガット（タイトジャンクションのゆるみ：腸漏れ）が起こる（図2）。そして尿毒素の産生によって腎機能は悪化し、昨日説明したように便秘が原因で起こる腸内細菌叢の破綻もリーキーガットを助長し、「腸内細菌叢の破綻と腎機能の悪化」という腸腎連関が起こる（図3）。

　話題を変えるがCRA症候群（Cardia-Renal Anemia syndrome）で最も治療しやすいのは貧血だ。だから貧血を治療すれば貧血→CKD→心不全の悪循環を断ち切れることはよく知られている。腸内細菌叢を改善したり、尿毒素を減らして腸腎連関を断ち切ることは本当に難儀なことだが、便秘は下剤（便軟化剤）によって改善できる。これによって透析患者の様々な悪循環によって発症する致死性の腸閉塞や腸管穿孔を防げるはずだ。ラグノスゼリー、グーフィス、アミティーザ、リンゼス、モビコールなど新しい下剤（便軟化剤）が次々と販売されている。リン吸収阻害薬フォゼベルやの鉄含有リン吸着薬のピートルは下痢しやすい薬なのでこれらもうまく活用して、腸腎連関を断ち切れればいいのだが、「透析患者の便秘に対する薬物療法」について興味を持たない医師・薬剤師が多すぎるのではないだろうか。「たかが便秘じゃないか」と言われることはよくあるが、透析患者の便秘は死亡原因9位（実はもっと高いはず）の腸閉塞の原因になっているだけでなく様々な健康障害を引き起こしている。「たかが」で済まされるような簡単なものではないことを知っていただきたい。

　僕の旅のスタイルは旅行社のツアーではなく、自分で飛行機、ホテル、電車、レンタカー、ツアーを選んで気に入ったところにじっくり滞在するというもの。定年退職したからできることだけどね。2020年1月、パンデミック直前に訪問したニュージーランドのクライストチャーチには7泊くらいして、テカポ湖、プカキ瑚の美しさに息をのんだ。残念ながら世界一美しいといわれるプカキの星空は見れなかったし、マウントクックのハイキングも天候不良のため行けなかった。クライストチャーチはニュージーランドで2番目に大きい都市だけど人口は10万人足らずで、治安が良く、歴史を感じさせるきれいな街だった。

　今回はもっと小さく自然がいっぱいの街、人口3万人足らずのクイーンズタウンに5泊し、そのほかにさらに田舎のプカキやテ・アナウに3泊して世界遺産フィヨルド：ミルフォード・サウンドもじっくり訪問する。前回行けなかったプカキの星空、マウントクックのハイキングにも再挑戦するけど、雨が降らなければいいんだけどね……。