バラシクロビルで無尿になって急性腎障害で緊急入院、たいていの患者は小柄な高齢女性へのバラシクロビルの過量投与だ。腎障害だけでなく、ろれつが回らないアシクロビル脳症を併発していることが多いので、血液透析を2日以上連続して施行すると、2回目の透析中に目を覚ましたように意識障害が消失することがよくある。透析でアシクロビルが抜けたからだ。じゃあどんな薬物中毒の時に血液透析が有効なの？

　血液透析で除去されにくい薬物の共通点は蛋白結合率PBRの高い薬物、脂溶性の高い薬物、腎排泄性の低い薬物、分布容積Vdが大きい薬物、分子量の大きい薬物。もっと具体的には、①PBR＞90％以上の薬物は血液透析によって除去されない（図1）、②分布容積Vd>2.0L/kgの薬物は除去されにくい（図2）、③PBR＞80%かつVd>1.0L/kgの薬物も除去されにくい。たいていの肝代謝型薬物は上記の性質を持っているので透析では抜けないが、まとめるとこうなる（図3）。逆にアシクロビルの蛋白結合率は30％程度で低いし、分布容積Vdは0.7L/kgと体内水分量に近いくらい小さいし、分子量は225Daしかないから透析でよく抜けるんだよね。詳しくは薬物除去率予測式 を参照してね。

　①ステージ4以降（eGFR<30mL/min/1.73m²）にまで腎機能が低下すると、②尿中へのリン排泄低下が起こり、FGF23というホルモンが骨から分泌されて、血液中のリンを減らそうとして、尿からのリンの排泄を促す。③ビタミンDの活性化がFGF23によって抑制される。④血清リン濃度の上昇、⑤ビタミンDの活性化障害によって腸管からのCa吸収能が低下して、低カルシウム血症になる。⑥血清Ca濃度が低下すると副甲状腺ホルモン（PTH: parathyroid hormone）が過剰に分泌されて骨吸収が増加（骨からCaを溶け出させる）ため、骨塩量が低下して骨がスカスカになって脆くなる。⑦これを線維性骨炎と言うが、同時に血中に溶出したCaとリン酸が血管に沈着して石灰化を起こす（図1）。この一連の流れを「慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常（CKD-MBD: mineral bone disease）」と言う。

　その治療の基本は①リン、②Ca、③PTHの順にコントロールするのが鉄則。腎機能が低下して最初に上がるのが血清リン値、血清Ca値、血清intact PTHだからだ。PTHは骨の代謝回転を上げる悪玉のように言われるが、この中では3番目に重要。また図2には左からリン、Ca、PTHの折れ線グラフは全死亡ハザード比、棒グラフは透析患者の各濃度の人口分布を示すが、ハザード比の振れ幅が大きい、つまり血清濃度が高くなると全死亡ハザード比が高くなる順は明らかに①血清リン値、②血清Ca値、③血清intact PTH値の順だ。だからこの順に正すべきというのが鉄則なのだ。ではそれらの適正濃度は①血清リン値3.5～6.0mg/dL、②血清Ca値はアルブミン濃度で補正した補正Caとして8.4～10.0mg/dL、③血清intact PTH値60～240pg/mLに入るようにしよう（図3）。複雑だけど分かった？

　カルタン^Ⓡは唯一のCa含有リン吸着薬。2007年にCa含有リン吸着薬群はセベラマー（レナジェル）群に比し、有意に死亡率が高いといわれ（図1）、同様な報告が続いた。カルタン^Ⓡは一番使い方が難しい、一番怖いリン吸着薬と思われている。だけどカルタン^Ⓡは高リン血症かつ低カルシウム血症になりがちな保存期には一番使いやすい薬で価格も安く、上手な使い方をマスターしなければならない薬だ。でも使い方の基本をマスターしていない医療者が多すぎる！

　食事をしないときにカルタン^Ⓡを飲むとリンを下げず、血清Ca値が上昇することによって起こる高カルシウム血症は透析患者の血管の中膜の石灰化（血管が骨に変わる！: 図2）を助長するためとても危険なので、「食事をしないときには飲んじゃダメ！」の服薬指導はとっても重要なのだ。リンが高くなく、低カルシウム血症を是正する時には血清Ca濃度を上げるために透析医は意図的に空腹時に投与することもあることも知っておいてほしい。

　「カルタン^Ⓡは異所性石灰化の原因になり、Ca非含有リン吸着薬に比べて予後が有意に不良」という常識は、唯一、セベラマーと比較して有意差がついただけで、2015年以降のメタアナリシスでは「これらの報告は異質性が高く、Ca含有剤が本当に有害で、セベラマーが有益という結論には至っていない。ましてや非Ca含有が優れているとは言えない」とされている。「カルタン^Ⓡの死亡率が高い」という研究が行われたときに薬剤師が、「ご飯を食べないときには飲んじゃダメですよ」と服薬指導していたら、カルタン^Ⓡによって予後が悪化する結果にはならなかったかもと思うんだけどね。以上、私論（ぼやきかな？）でした。

　熊本大学教授だったころの話、同僚の近藤悠希先生と「病名が分かれば医師の患者指導と齟齬がなくなり、より踏み込んだ服薬指導ができるはず。そして検査値、特に血清クレアチニン値やBUNが分かれば、腎機能低下患者の薬物用量を適正化でき、高齢者などの脱水の兆候を見抜き、腎機能の悪化を防止できる。薬剤師らしい仕事ができる。でもM3.comのアンケート結果では『病名と検査値の記載を原則義務化』すべきという割合は医師45.0％、薬剤師12.1％だった。『どちらかでも記載したほうがいい』を含めば医師71.4％、薬剤師28.2％でともに医師のほうが処方箋に検査値・病名を記載した方がいいと考える方が薬剤師よりもはるかに多かった。薬剤師の皆さん、なんで病名を知りたくないの？検査値も知りたくないのは責任が増えるから？」と、ある学会の保険薬局薬剤師さん向けのシンポジウムでこんな話をした。その時、会場からベテランの薬剤師さんが手を挙げて「私くらいに保険薬局薬剤師を長くやっていれば、患者さんとの会話をしているうちに患者さんの病態は検査値を見なくても手に取るように分かるようになるんですよ、だから検査値や病名は必要ない」とおっしゃった。後で聞くと、○○県の薬剤師会会長らしい。すごいね。県の薬剤師会会長クラスになると話をするだけで病態を把握できるんだ。未熟な僕（70歳だけど）には無理です。検査値も病名もわからないと僕には病態を理解できません。完全に脱帽です。

　SGLT2阻害薬は尿糖を排泄させる糖尿病治療薬として発売されたが、強力な腎保護作用・心保護作用が認められ、今では糖尿病関連腎症、CKD、慢性心不全治療薬の最も頼りになる、つまり有効性の高い幅広い治療薬になった。統計的に有意な副作用は脱水、性器感染、糖尿病性ケトアシドーシスの3つだけ。だけど、基本的に尿糖排泄によって痩せるので、①やせ過ぎのフレイル、サルコペニア（活動度の低い人はみんな）では筋肉量がさらに減って栄養状態が悪化するので、やめておいた方がよい。寝たきりの人は性器を清浄に保つことができないので性器感染のリスクが高まるためなおさら投与すべきではない。

　②食事を摂れない患者：絶食の必要な患者・周術期・重症感染症・重篤な外傷・アルコール依存症、それと新しい薬が投与されたので一念発起して「今後、血糖管理、頑張ります。だから糖質は一切摂りません」などという糖尿病患者さんがいたら、身を挺してでも「それはいけません。1日3回少量でもいいからご飯（糖質）は摂らないといけません」と指導しよう。でないと糖尿病性ケトアシドーシスになっちゃうからね。

　③透析患者など腎機能の廃絶した患者では腎に作用する薬なので効かないとはずだ（いつか透析患者に投与する日が来るかもしれないが・・・・）脱水、性器感染、糖尿病性ケトアシドーシスはすべて服薬指導で「こまめな飲水」が必須なのは常識だよね。

　NSAIDs、利尿薬、RAS阻害薬、活性型ビタミンD3、SGLT2阻害薬、バラシクロビル服用者には薬剤師は、猛暑の続く夏には特に「こまめな飲水」を指導しなければならない。ただし一定数の患者はこれに従ってくれない。

　①高齢者は口渇感を感じなくなることが多い。口渇中枢に異常があるために、のどが乾かないのだ。②高齢男性は前立腺肥大による夜間頻尿があるため飲水したくない、特に夕方以降の水分摂取を嫌がる。そしてよく知られていないけど多いのが、③加齢あるいは明らかな腎機能低下があると夜間の抗利尿ホルモンの分泌低下によって起こる尿濃縮障害により、夜間多尿になるため、夕方以降の水分摂取を嫌がる人たちだ。夜間多尿は腎機能が低下している、つまりCKDの典型的な症状なのだ。夜間頻尿はつらいもの。だけど、飲水不足によっておこる脱水から急性腎障害は入院を要するくらい大変な病態であることを分かっていただき「こまめな飲水」を実行していただき、濃い褐色尿から左側の無色透明に近い尿になるまで（冬の尿はたいていこんな尿だよね）飲水していただこう。

　慢性心不全は延々と緩やかに続く坂道のような病態で、重い荷物を引いている老馬が慢性心不全の心臓にたとえると患者さんには理解しやすくなる。心臓を鞭打つ薬、つまり強心薬を使い続けると、最初は快調に走ってくれても老馬は疲弊して早死にしてしまう。「逆に馬の速度を緩めてあげる役割がβ遮断薬、馬の荷物を軽くして負担を軽減する役割がRAS阻害薬、MRAはさらに荷物を軽くしてくれる薬なので、老馬はより長い距離を歩くことができる。つまり生命予後を延長できる慢性心不全治療薬になるのです（図1）」と説明するとわかっていただけるかも？強心薬は生命の危機を脱するために急性心不全だけでなく慢性心不全の増悪期にも一時的に使うことがある（図2）。心拍出量を上げるにはドブタミン、尿量が減ってきたらドパミン、血圧が下がってきていよいよ危なくなってきたらノルアドレナリンのように使い分ける。じゃあ利尿薬の立ち位置は？

　慢性心不全入院理由の多くを占める体液貯留によるうっ血症状を改善してくれるのが利尿薬だ。症状を目覚ましく改善してくれるのでガイドラインでの推奨度はⅠだが生命予後改善効果はない。じゃあSGLT2阻害薬は？

　「いっぱいあって説明しにくい」けど、ケトン体によってエネルギー効率がよくなることだと考えると「老馬にこまめにえさと水を与えること」に似ているかも？でもこれは平田の勝手な持論です。

　コルヒチンの添付文書には「 肝臓又は腎臓に障害のある患者で、肝代謝酵素CYP3A4を強く阻害する薬剤又はP糖蛋白を阻害する薬剤を服用中の患者には禁忌」とややこしいことが書かれている。わかりやすく説明しよう。

　実際にあった香港での有害反応の報告によると1）、「CYP3A4阻害薬剤又はP糖蛋白阻害薬」の正体は、マクロライド系抗菌薬のクラリスロマイシンだ。クラリスロマイシンとコルヒチンの2薬物が同時投与された88名中9名（10.2％）が死亡し、2薬物が時間差投与された28名中1名（3.6％）も死亡した。コルヒチンの尿中排泄率は20％と言われており、腎不全患者で減量する必要はない。しかしコルヒチンはクラリスロマイシンと同様にCYP3A4、P糖蛋白の基質でもあり、阻害薬でもあるから、アトルバスタチンとの併用によって横紋筋融解症が起こったという報告もあるが2）、クラリスロマイシンに比べると非常に低用量なので、コルヒチンの代謝が阻害されて毒性の強いコルヒチン中毒が起こり、下痢や脱毛、そして致命的な汎血球減少によって死亡したと考えられる。コルヒチンには抗がん薬並みの怖い副作用があるので気を付けよう。おそらく腎機能が低下すると、相互作用により肝代謝がほぼ完全に阻害された場合には、わずか20％に過ぎない腎クリアランスがほぼゼロになることによって腎障害がコルヒチンの定常状態濃度の急上昇による致死性中毒の原因になったのではないかと平田は推測する。コルヒチンの尿中未変化体排泄率は実は40～65％という説もある。コルヒチンは痛風発作を予兆したときに効果的なので気軽に投与されるが、耳鼻科などでマクロライドが併用されてたら・・・・・。気を付けましょう！

1）Hung IF, et al: Clin Infec Dis 41: 291-300, 2005
2）Tufan A, et al: Ann Pharmacother　40；1466-1469, 2006

　バラシクロビルによる薬剤性腎障害を発症しやすい人は①70歳以上、②体重40kg以下、③女性、つまり小柄な女性高齢者だ。症状は①尿量減少、②呂律が回らず会話が成立しない意識障害、③異常行動・言動となっており（図1）、②③はアシクロビル脳症だ！しかも発生時期は夏が多い（図2）。バラシクロビルによる薬剤性腎障害は溶解度の低いアシクロビルが尿細管で結晶を析出して、尿量が減少あるいは無尿になることによって起こる。小柄な人で飲水量の少ない人、あるいは発汗量が多い人で起こりやすい。それに追い打ちをかけるのがNSAIDsやRAS阻害薬、利尿薬の併用だ（図3）。帯状疱疹による痛みはせいぜい1週間程度だからNSAIDsを投与するくらいならトラマドールのほうが安全じゃないかな？腎障害を防ぐには薬剤師による飲水励行の服薬指導が極めて重要になる。バラシクロビルの服用期間は1週間程度だから、夏季は1回200mLをこまめに飲んでいただこう（図4）。汗をかいて褐色尿ではなく、無色に近い尿にしていただくために500mLのペットボトル×3本/日を目標（水を飲んでくださいだけじゃわかんないでしょ）にしていただこう。栄養状態不良で小柄な高齢者が帯状疱疹に罹患しやすいので腎機能の把握が重要なのに、皮膚科医のほとんどが採血すらしなのはとても悩ましい。腎機能が読み取れない痩せた高齢者では、バラシクロビルの投与量に悩むくらいなら、腎排泄ではないアメナメビルへの処方変更の提案をした方が無難じゃないかな。

　アシクロビル、バラシクロビルによって呂律が回らなくなって会話が通じなくなる「アシクロビル脳症」を経験したことのある病院薬剤師は結構多いはず。発汗の多い夏には脱水によって腎血流が低下して遠位尿細管や集合管にアシクロビル結晶が析出して腎後性腎障害を発症しやすい。2019年の報告でバラシクロビル・アシクロビル表1赤字）は薬剤性腎障害の原因薬物でNSAIDsのロキソニン・ジクロフェナク（黄色字）を抑え圧倒的な第1位になるほど急増しており（、腎機能が読み取れない痩せた高齢者では腎排泄ではないアメナメビルへの処方変更の提案を考慮した方がよいだろう。

　腎機能正常者の糸球体ろ過量は約150L/日だが、尿細管で水や塩、必要な栄養物・ミネラルは再吸収されて約1.5L /日程度の尿量になる。つまり100倍に濃縮されるのだ。アシクロビルは水溶性で腎排泄だが、プリン体骨格を持っているので尿酸と同様、溶解度が低いため、遠位尿細管や集合管でアシクロビルは脱水時には100倍以上に濃縮されて、結晶を析出して尿路を塞ぐ（図1赤丸）。各ネフロンで作られた尿は腎盂に集められ、尿管を通って膀胱に送られ尿道から排泄されるが、これらの結晶によって通り道が塞がれて、尿が流れなくなると腎盂に尿が貯まり、腎臓や尿管が腫れてくる水腎症になって腎機能が低下する（図1左）。薬剤師の皆さん、夏季の飲水励行の服薬指導、しっかりやってる？これについては明日説明しよう。