インタビューフォームで一番、薬剤師として重要な部分はなんといっても「薬物動態」だ。血中薬物濃度の時間的推移が分かるからね。プレガバリンの半減期は6時間程度だから、4～5倍すれば定常状態に達するので、効き始めるのは結構早いよね。300mg投与してピーク濃度が8µg/mLだから、吸収率が100％だとしたら、Vdは37.6L。ということは60kgの男性の体内水分量60％にほぼ等しい水っぽい薬だ、クリアランスも腎排泄性薬物として納得できる小ささ、などいろんなことが分かる。でもプレガバリンを高齢者に投与すると意識消失などの副作用がとても起こりやすい。なんで？

　よ～く見てほしい。動態情報を得るための第1相試験の対象はほぼ健常成年男子だ。でも実際にプレガバリンが使われるのは高齢者がほとんどだ。つまり薬剤師は健常者で得られた動態データを実際に投与する患者用に翻訳しなくてはならない！尿中排泄率90％のプレガバリンは腎機能の低下した高齢者では当然、血中濃度は上がるだろうし、加齢とともに筋肉量が減って脂肪に置き換わるから、体内水分量は60％ではなく50％になるので、血中濃度の振れ幅は1.2倍になるはず（定常状態濃度はVdではなくCLによって決まる）。ほとんどが米国で行われた第3相臨床試験データをそのまま日本に持ってきて米国人と同じ用量に設定するのも乱暴すぎる。だって対象をみたら平均BMIが30を超えてることが普通にあるが、日本人高齢者は太れない。これを日本にそのまま持ってくるなんて・・・。

　高齢者にNSAIDsが連用されていたのでアセトアミノフェンに変更をお願いすると 「NSAIDsを高齢者に漫然と投与するのは良くないのはよくわかっている。でもアセトアミノフェンはNSAIDsに比べて鎮痛作用が劣るので患者さんがNSAIDsを欲しがるんだよ」と断られることが多いらしい。でも5月8日の平田の薬剤師塾「学び直しの薬物動態学」で、アセトアミノフェンの処方は500mg×3回/日が約半数で、2000mg/日以下が大半を占めることが明らかになった（図1）。

　ではアセトアミノフェンの鎮痛効果を狙った適正投与量はどれくらいなのだろう？アセトアミノフェン500mgを空腹時単回投与しても鎮痛作用を表す血中濃度5µg/mL以上になるのは1時間程度に過ぎない。これが食後服用だったらTmaxが延長しCmaxが低下するので、ほぼ鎮痛効果は期待できない。1回1000mgの単回投与では十分効果はあるが（図2）、1日4000mg/日は体格が小さな日本人ではAST, ALTの上昇が危惧される（必ずしも肝障害を起こすわけではない）。論文上では、600mg×4/日でロキソニン3錠/日に劣らない、または750mg×3回/日が適切とされている。

　医師の学会やメーカー勉強会では、医師がわからないことを解決しようと活発に質問し、意見が飛び交う。マイクに列ができることもあり、緊張感の中で新たな学びや気づきを得られ、演者の考え方がより理解できる。

　一方、薬剤師の学会では誰も質問せず、座長が形式的な質問をして終わる。講演後、演者に個人的に質問する薬剤師は「恥ずかしい」「無知を晒したくない」と思い、他の人に聞かれたくないらしい。

　医師はわからないことを遠慮せず質問し、回答を共有する。薬剤師の皆さん、学会や講演会は講演だけでなくディスカッションが重要なんだ。質問がないのは「講演がひどかった」と演者を失望させる失礼な行為だ。

　プルゼニドⓇ錠やヨーデルⓇ錠などの刺激性下剤は一般外来では3～4錠/日が最大投与量だが、透析患者は10錠以上+アローゼン４包など、大量を連用することが普通にみられる。アントラキノン系の刺激性下剤は腸管の蠕動を亢進する下剤で、一見、高齢者の蠕動力低下による便秘には有効性が高いように思えるが、刺激性下剤は結腸全体、つまり盲腸から直腸の結腸全体を刺激するため、最初は硬結便、通常便、泥状便、そして腹痛とともに水様便が排泄されて結腸全体が空っぽになる。そのため大腸の再充満時間が延長し排便間隔が長くなって、連用すると依存性や耐性を生じる（図1）。刺激性下剤はもともと頓服で週に2~3回頓服で使用するものなのだ。世界消化器連合ガイドラインでの推奨度・エビデンスレベルはラキソベロンで2B、他のセンナやアントラキノン系の刺激性下剤は3Cと評価が非常に低い。刺激性下剤を使用すると最終的には大量のカリウムを含む水様便が排泄されるため、低カリウム血症を起こすが、透析液中のカリウム濃度は2mEq/Lと低いため、透析によるカリウム喪失によって透析直後は低カリウム血症が助長され、蠕動力がさらに低下して便秘が増悪する。そして食の細い高齢透析患者ではもともと血清カリウムが低値であるため、透析後に麻痺性イレウスをきたすことがある（図2）。それでもなお透析患者が刺激性下剤の処方を望むのはワンフロアで20～30人もが同時透析をしているので、便意を催したくないという心理が働いいているのだろう。透析患者の死亡原因の9位はイレウスで毎年300人以上が死亡する極めて深刻な合併症なのだ。

　糖尿病患者が感染症や体調不良になって食事が摂れなくなった時や、下痢・嘔吐、発熱などがあることによって血糖値が乱れることを「シックデイ」（著しく体調の悪い日）と言う。血糖値が不安定になるため、薬の服用を一時やめていただき、シックデイルール、つまり血糖コントロールを調整するために安静、水分補給、保温、炭水化物摂取（食欲が落ちて低血糖になりやすい場合は、不足したカロリー分を補う）、血糖値が高いときには脱水になりやすいので、水分や電解質を十分に補給する（目安として、1日1.5Lの水分は摂る）、血糖測定などが必要。かかりつけ医に相談するときに体重、体温、血圧/脈拍、血糖値の変化などの情報があれば、医師が判断しやすくなる。 平田は糖尿病とは直接は関係ないけど、高齢者で高カルシウム血症から多尿・脱水を引き起こす活性型ビタミンDを加えたい。MRA+ACE阻害薬/ARBによって起こる高カリウム血症も突然死のリスクになるが、高カリウム血症の判別はむつかしい。

　利尿薬+ レニンアンジオテンシン系阻害薬+NSAIDsの組み合わせは腎機能を悪化させる三重攻撃（Triple Whammy）処方といい、特に高齢者で起こりやすい腎前性腎障害の原因薬物になる。高齢女性では閉経後骨粗鬆症を予防するために活性型ビタミンDが投与されることが多いが、これによって起こる高カルシウム血症は尿濃縮障害から多尿・脱水をきたし急性腎障害、腎細動脈の石灰化の原因、つまり腎機能の悪化につながる。
　2020年10月にはPMDAから「エルデカルシトールによる高カルシウム血症と血液検査の遵守について」という医薬品適正使用のお願いが発行された。エルデカルシトールの添付文書には定期的に血清Ca濃度を測定するよう注意喚起されているものの、高カルシウム血症の副作用報告では定期的な血清Ca濃度のモニタリングがされていない事例が多く報告されている。この文書には①血清カルシウム値を定期的（3～6カ月に1回程度）に測定すること（整形外科・皮膚科ではほとんど実施されてない）、②高カルシウム血症の症状（多尿・多飲・口渇感・便秘、倦怠感、いらいら感、意識レベルの低下等）が出たらすぐに受診するよう、 患者やその家族へ指導することが記載されている。血清Ca濃度を上げるCa剤、サイアザイド利尿薬（ループ利尿薬はCaを下げる）やビタミンAなどが併用されていないかを確認することも薬剤師の極めて重要な任務だ。図の黄色の文字は薬剤師として特に重要なポイント！

　活性型ビタミンDの添付文書には「血清カルシウム上昇を伴った急性腎障害があらわれることがあるので、血清カルシウム値及び腎機能を定期的に観察すること」と書かれているが、整形外科医はほとんど採血検査をしてくれないことが非常に悩ましい。活性型ビタミンDを服用中の高齢女性には「こまめな飲水」の服薬指導は必須だ。また閉経後骨粗鬆症の多くの患者さんが「Caが足りない」と信じ込んでいるのではないだろうか。活性型ビタミンDを投与されている方が、Ca剤を服用したら当然、重篤な高カルシウム血症になるのは当たり前。むしろ服薬指導で「主治医の許可なくCa剤やCaサプリメントを一緒に服用してはいけません」という指導をすることが重要だと思う。整形外科医（皮膚科もですが）はほとんど採血しないので、血清Ca濃度をモニターしていないため、高カルシウム血症に気づかない。そして多尿から脱水、そして腎機能が悪化して内科を受診、そして腎臓内科に紹介入院になることが多々ある。「平田先生、整形外科向けの講演会ではNSAIDsだけじゃなくエディロールⓇのことも言ってくださいよ」と腎臓内科医の先生方によく言われる。そしていつも思う。やせた超高齢女性にエディロールⓇ0.75、アルファロールⓇ1.0µgって多すぎるんじゃないの？

　〇年8月5日、85歳女性、身長155cm、体重41kg。65歳の時に2型糖尿病と診断され、いつもeGFR50~60mL/min/1.73m²で推移していた。猛暑のため食欲不振が続いて昨夜は眠れず、倦怠感があり、軽度熱中症と診断され、採血（検査値は表を参照）。その後、ラクテックⓇ注を1L輸液した後、元気になって来局。

Rx: 下記処方が1年継続
オルメテック^Ⓡ OD錠20mg1錠
メトグルコ^Ⓡ 250mg3錠
ジャディアンス^Ⓡ 10mg1錠　

　皆さん、疑義紹介しますか？服薬指導、どうしますか？

　僕の考えた回答を図の黄色で示します。BUN/Cr比>30で脱水が強く疑われますが、SGLT2阻害薬による利尿作用は数日以内で持続しません。脱水の主原因は猛暑による発汗だと思われます。eGFR30mL/min/1.73m²未満なら「メトホルミンを中止して」と自動的に疑義紹介する「デジタル薬剤師」にならないようにしましょう。医師に怒られても仕方ありません。

　シタグリプチン（ジャヌビアⓇ、グラクティブⓇ）、アログリプチン（ネシーナⓇ）は腎排泄型で、腎機能の程度に応じて用量調節が必要となるため、腎機能が低下すれば使いにくいので腎機能に関わらず用量調節が不要なDPP4阻害薬に変更すべき、あるいは「○○は腎不全患者でも減量不要なDPP4阻害薬」と書かれたものをよく見ます。でも本当でしょうか？僕はDPP4阻害薬は血中濃度に応じて用量依存的に低血糖が起こるような危険な薬ではないので、「投与すべきではない」とも「使いにくい」とも思っていません。私見ですが、薬剤師がAUCの上昇率に合せて減量を提案すれば、シタグリプチン、アログリプチンは腎機能低下患者では低用量で効いてくれる安価な薬とも考えられます。これは腎機能が安定している患者さんであればかえって利点だと思うのですが…。

　腎排泄性薬物は全体の2～3割を占めるに過ぎないが、抗菌薬の多くは腎排泄性である。抗菌薬以外でもアシクロビルやガンシクロビルなどの抗ウイルス薬は腎排泄性で用量調節を間違えると容易に中毒性副作用をきたしてしまう。殺菌性の抗菌薬は免疫能の低下したCKD患者にはなくてはならないが、これらのほとんどが腎排泄性である。用量依存性の副作用がほとんどないβラクタム系やホスホマイシン、殺菌力の強いアミノグリコシド系、グラム陽性菌にはめっぽう強いグリコペプチド系、濃度依存性の殺菌作用を持つ抗MRSA薬のダプトマイシン、多剤耐性緑膿菌の切り札であるコリスチンなどはすべて水溶性で腎排泄性の殺菌性抗菌薬なのだ（表）。多くが経口薬で抗菌スペクトルが広く殺菌力の強いキノロン系はレボフロキサシンの尿中排泄率が90％と高いことから、腎排泄性のイメージが強いが、基本的には腎嚢胞感染症にも効果的で細胞内寄生菌にも有効な組織移行性の高い脂溶性薬物であり、ノルフロキサシンやレスピラトリーキノロンとして効果の高いモキシフロキサシンのように尿中に排泄されないものもある。一方、オキサゾリジノン系、マクロライド系、リンコマイシン系、テトラサイクリン系、チゲサイクリン、クロラムフェニコールなどの静菌性抗菌薬は脂溶性であり、腎排泄性で静菌性のものはST合剤中のトリメトプリムくらいしか思い当たらない。

詳しくは　 第3回：殺菌性の抗菌薬はなぜか腎排泄　を参照してください。