TDMの結果から投与設計

　総濃度でのトラフ値は0.75、ピーク値は2.87µg/mL、AAG濃度は103〜127mg/dLと健常者の約2倍あったため、蛋白結合率は約85％と高く、遊離型濃度はトラフ値が0.09、ピーク値は0.40µg/mLと低かった。この結果には薬剤師として大きな疑問が2つ生じた。①このような低い遊離型ピーク濃度では不整脈を抑えられないはずなのにピーク値付近では不整脈が完全に抑えられていたこと。②総濃度は有効治療域（2〜5µg/mL）内にあるのにピーク値付近では通常では起こりえない強力な抗コリン作用が発現していたことである。
トラフ値が低すぎたために徐脈・頻脈が現れ、ピーク値が高すぎたために視覚異常・食欲不振が発現するというAさんの病態から、投与方針は容易に決まった。ピーク値/トラフ値比をできるだけ大きくするためには少量頻回投与するべきである。至急50mgのカプセルを購入し、1日2回投与してもらうよう医師に勧めた。思った通り、ピーク値は下がり、トラフ値は上がった。そして奇跡的にAさんの徐脈・頻脈は1日中治まり、視覚異常・食欲不振も全く消失した。まさに奇跡であった。いくら内科医がAさんの投与方法を変更してもコントロールできなかった不整脈と副作用を薬剤師がTDMを実施することで完全にコントロールでき、退院できたのである。しかし薬剤師としての2つの疑問は残ったままだった。

臨床経過を追う

　入院当初、Aさんはジソピラミドカプセル100mgを1日1回投与されていた。そのうち不整脈が起こったため、主治医は100mgを1日2回投与に変更すると、徐脈・頻脈は完全に抑えられたが、案の定、視覚異常・食欲不振が現れた。100mg/日と200mg/日の1日おき投与を行ったが、視覚異常・食欲不振は持続し、100mgを1日1回投与に戻しても視覚異常・食欲不振は持続したため、主治医は100mgを28時間おきに投与するという変則処方を行った。今度は恐れていた徐脈・頻脈が現れた。結局、処方は入院当初の100mgを1日1回投与に戻ったが、Aさんの症状を観察していると視覚異常・食欲不振と徐脈・頻脈は決して同時には起こっていないことがわかった。ジソピラミドのtmaxは約3時間。ヒステリシスがあったとしても服用して3〜4時間が最大効果を示すと予測されるが、その時間帯では必ず視覚異常・食欲不振が起こっていた。そして次回服用前あたり、つまり血中濃度が最低になるトラフ値付近では必ず徐脈・頻脈が現れるのである。ここで初めてTDMの実施を決意した。その前にジソピラミドの薬物動態について調べた（表）。腎排泄型であるため半減期は延長しているはず。ジソピラミドは塩基性薬物であるため、アルブミンではなくα1-酸性糖タンパク質（AAG）と結合する。AAGの絶対量はアルブミンの1/40しかないため、ジソピラミドとの結合は容易に飽和する。そのため、蛋白結合率は5〜65％と幅広い。となると総濃度のトラフ値とピーク値だけでは効果の指標にならない。遊離型ジソピラミド濃度を測定するため限外濾過膜を購入し血清AAG濃度も測定した。遊離型濃度は低濃度であるため、師と仰ぐ上野和行先生（現新潟薬科大学教授）に教えを請い、HPLC法によって血清ジソピラミド濃度を測定した。

服薬指導をはじめたきっかけ

　1994年の4月になり100床以下の病院でもやっと薬剤管理指導業務の算定ができるようになった。病院の大小によって薬剤師の質が決まるものではない。小さな病院という理由だけで「病棟における服薬指導業務」ができないというのは理不尽な決まりであったが、そんなことを恨んでいても何も始まらない。僕たちは「100床以下」という枠が取り去られてから、すぐさま「病棟服薬指導業務」を開始した。そんな時に出会ったのが透析歴20年以上で腹膜透析施行中の40歳台の主婦Aさん。洞不全症候群といって、洞結節やその周辺の障害が元で、心拍数が40に落ちたり180まであがったりを繰り返す、いわゆる徐脈・頻脈症候群を呈していた。主治医はペースメーカーの植え込みを勧めたが、ある宗教上の理由から手術をかたくなに拒むため、内科療法として抗不整脈薬を投与せざるを得なかった。循環器内科医の診断によりVaughan Williams分類Ⅰa族のジソピラミド（リスモダン^®）が有効であろうということで投与された。ジソピラミドはAさんに実によく効いたが、同時に副作用も強力に現れた。ジソピラミドの主な副作用は抗コリン作用に基づくもの。口渇や、便秘などは耐えられる副作用であるが、Aさんに発現する抗コリン作用は強力で、ジソピラミドの投与量を増やすと視調節障害が現れ、目を開けているとピントが合わないため、食欲不振になり、やがてほとんど食事が摂れなくなった。副作用がきついので、他剤に変更すると効果がない。仕方なく減量してジソピラミドを投与すると徐脈・頻脈が現れる。そして増量すると視覚異常・食欲不振が現れる。こんなことの繰り返しで抗不整脈薬療法がうまくいかないため、この1年間Aさんは入退院を繰り返してきた。筆者が服薬指導をはじめたのはAさんが再入院した94年の5月のことである。 

 14日目、いよいよ最終回です。実測CCrに0.715をかけるとGFRとして評価できます。Cockcroft-Gault式から算出された推算CCrに0.789をかけるとGFRとして評価できるとCKD診療ガイドライン2012に書かれています。でもちょっと待ってください・・・・・。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

　13日目です。病態によってCrの尿細管分泌が増えることが報告されています。このような疾患では血清Cr値が低下し尿中Cr濃度が上昇するため、腎機能が高くなりますが、GFR（イヌリンクリアランス）には変化がありません。つまり実際には腎機能はよくないのによく見えてしまう現象（腎機能の過大評価）が起こります。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

 12日目です。連載はまだまだ続きますが最後の鉄則となりました。腎機能評価は大切と言ってきましたが、安全域の広い薬物ではCCrを用いてもGFRを用いても大きな問題はありません。問題は抗がん薬や低血糖を起こしやすい薬物、抗凝固薬・抗血小板薬などの超ハイリスク薬、あるいは通常の薬物でも腎機能が低下するとハイリスク薬になってしまうような尿中排泄率の高い薬物（バンコマイシン、ピルシカイニドプレガバリン、H2遮断薬など）の投与設計時には腎機能の正確な見積もりが必要になります。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

 11日目です。いよいよシスタチンCの登場です。腎機能を推算するために汎用される血清Cr値の測定費用は安価なものの、腎機能の影響だけでなく筋肉量の影響を受けるという致命的な欠点がありました。シスタチンCは小児から高齢者まで簡便にGFRを予測することができます。ただし3か月に1回の測定しか保険適応になっていないなど様々な問題点もありますが、筋肉量の少ない患者の腎機能予測をしたいが、蓄尿は大変という場合には一番頼りになる腎機能マーカーになると思われます。そして軽度～中等度腎障害では血清Cr値はすぐには上がってくれません。このような時にも頼りになる腎機能マーカーとも言えます。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

 いよいよ10日目になりました。今回は偽性薬剤性腎障害の話です。つまり腎機能は全く悪くなっていないのに血清Cｒ値が20～30％上昇してしまったということがトリメトプリムやシメチジン投与後によく見られます。当然、CCｒは低下しますが、GFRは変化しません。ということはCrの尿細管分泌をこれらの薬剤が阻害したということになります。この時に得られる実測CCrはGFRに近似するため、イヌリンを投与しないでGFRを測定する方法として使えるという報告もあります。ただしこれらの薬剤によってCrの尿細管分泌を100％抑えていないとGFRとして評価できませんが・・・・。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます

  9日目です。これまで血清Crが低い痩せた高齢者では腎機能を過大評価してしまうという話をしてきましたが、今回は血清Crが低いけれども痩せていない若年者（論文では50歳以下と書かれていますが、実際には60歳以下でも十分にみられます）の話です。全身熱傷などでICUに入院した患者でよくみられることですが、大量輸液や血管作動薬の投与によって腎血流が増加しGFRが高くなっているためと考えられるため、この場合には血清Cr値が低いことは素直に腎機能がよいと考えていい場合が多いのです。

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　8日目です。推算CCrは肥満患者の腎機能を過大評価することを鉄則4で述べましたが、今回は逆に痩せた患者ではeGFRが過大評価してしまうということについてです。これは体表面積補正eGFR（mL/min/1.73m²）でも未補正eGFR（mL/min）でも同様の傾向を示します。この場合も蓄尿して得られる実測CCrに0.715をかけてGFRとして評価することができる非常に正確に腎機能マーカーになりますが、そこまで出来ない場合、血清Cr値が0.6mg/mL未満の場合には0.6を代入すると予測性が高くなることがあり、ラウンドアップ法とよばれています。シスタチンCを測定してeGFR（mL/min）を算出するのもよい方法ですが、これについては後述します。 この続きは登録ユーザーのみ閲覧できます